IN10018 в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) по сравнению с плацебо в сочетании с PLD для лечения платинорезистентного рецидивирующего рака яичников

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать информированное согласие(я). Подписанное информированное согласие должно быть получено перед любыми процедурами, специфичными для исследования, за исключением процедур, используемых в качестве институционального стандарта медицинской помощи, попадающих в окно, указанное в протоколе, и отвечающих конкретным требованиям исследования, таких как визуализация опухолей.
2. Субъекты женского пола ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
3. Гистологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, рак фаллопиевых труб или первичный рак брюшины и его подтип — серозная карцинома высокой степени злокачественности (HGSC).

4. Получали терапию, содержащую платину, и имели радиологический рецидив или прогрессирование во время лечения, содержащего платину, или в течение <6 месяцев (184 календарных дней) после завершения предшествующей терапии на основе платины (минимум 4 цикла).

   Примечание. Для прогрессирования заболевания или рецидива необходимы рентгенологические или клинические доказательства прогрессирования (например, новый асцит или цитологические отчеты о плевральной жидкости), а повышенный уровень CA125 сам по себе не является критерием прогрессирования или рецидива. Первичный резистентный к платине рак яичников (определяемый как прогрессирование во время или в течение 4 недель после терапии первой линии на основе платины) исключается, в то время как вторичное резистентное к платине заболевание допускается и не требует как минимум 4 циклов терапии на основе платины.

5. Разрешается максимум 3 предыдущих линии системной терапии. Примечание. Гормональная терапия (например, тамоксифен), ингибиторы PARP и бевацизумаб, назначаемая в условиях поддерживающего лечения после ответа на терапию на основе платины, не будет учитываться в качестве линии лечения. Другие схемы поддерживающей терапии также могут не считаться линиями лечения по согласованию между исследователем и спонсором.

6. По крайней мере, одно измеримое поражение может быть точно измерено в соответствии с RECIST 1.1 по оценке исследователя.

   Примечание. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.

7. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
8. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке исследователя.
9. Наличие архивного или свежего (вновь полученного) образца опухолевой ткани на этапе скрининга: предпочтительным является свежий образец опухолевой ткани, полученный после последнего рецидива или прогрессирования; если невозможно предоставить или собрать образец или недостаточное количество предметных стекол (см. Лабораторное руководство, которое будет предоставлено отдельно), для включения этого субъекта необходимо совместное решение между спонсором и исследователем.

10. Должен выздороветь от всех НЯ, вызванных предыдущим лечением, до степени ≤ 1 (CTCAE 5.0) или стабильного статуса по оценке исследователя.

    Примечание. Субъекты с незначительной токсичностью, не вызывающей опасений по поводу безопасности, такие как алопеция и нейропатия 2 степени, могут быть включены в исследование по результатам оценки исследователя.

11. Адекватная функция костного мозга, печени, почек и свертывания крови в течение 7 дней до рандомизации.

    1. Гемоглобин (Hb) ≥ 100 г/л (10 г/дл), независимо от инфузии крови, переливания эритроцитов и использования эритропоэтина (ЭПО) в течение 14 дней до скринингового периода.
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л, независимо от инфузии тромбоцитов в течение 14 дней до скринингового периода.
    3. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л, независимо от использования колониестимулирующего фактора (CSF) в течение 14 дней до скринингового периода.
    4. Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН).
    5. Аланин-трансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для субъектов с подтвержденным поражением печени в результате заболевания).
    6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, расчетная скорость клиренса креатинина (Clcr) по уравнению Кокрофта-Голта (C-G) ≥ 60 мл/мин или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) ≥ 60 мл/мин.
    7. Белок в моче отрицательный или следовой (±); или белок в моче ≥ 1+, но соотношение белка и креатинина в утренней пробе мочи < 0,5 или белок в суточной моче < 0,5 г/24 часа.
    8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Субъектам со стабильной антикоагулянтной терапией разрешено.

12. Женщина-субъект имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:

    1. Не женщина детородного потенциала (WOCBP), как определено в разделе 10.4 Приложения 4 полного протокола.

       ИЛИ

    2. WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции, изложенным в разделе 10.4 Приложения 4 полного протокола в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Перенес серьезную операцию или серьезную травму в течение 28 дней до рандомизации или диагностическую биопсию в течение 14 дней до рандомизации.

   Примечание. Субъекты, ожидающие необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения, должны быть исключены. Субъекты, которым была проведена диагностическая биопсия в течение 14 дней до рандомизации, также могут быть включены в исследование, если исследователь и спонсор решат, что диагностическая биопсия не повлияет на оценку эффективности.

2. Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, например, в течение 14 дней или менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) химиотерапии или таргетной терапии, или в течение 28 дней иммунотерапии, макромолекулярных препаратов (например, бевацизумаба) или исследуемых препаратов. препараты до рандомизации.
3. Ранее получал лучевую терапию в течение 14 дней до рандомизации. Примечание. 7-дневная отмывка допускается при паллиативном облучении (< 14 дней лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
4. Ранее получал лечение любым ингибитором FAK или ранее лечение PLD.
5. Имеет известный предшествующий или сопутствующий рак, отличающийся по первичной локализации или гистологии от текущего рака яичников в течение 3 лет до рандомизации, за исключением раковых заболеваний, подвергавшихся радикальному лечению, таких как рак шейки матки/грудной железы/простаты in situ и базальноклеточный рак.

6. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

   Примечание. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны (т. е. без признаков прогрессирования) в течение как минимум 4 недель с интервалом в повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться на этапе скрининга) в течение как минимум 28 дней. до рандомизации.

7. Имеет в анамнезе серьезные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные или тромбоэмболические заболевания (например, застойную сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) в течение 6 месяцев до рандомизации или имеет любое из следующих состояний: нарушение:

   1. Интервал QTc скорректирован по формуле Фридериции > 470 мс (на основе QTcF).
   2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
   3. Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени.
   4. Клинически значимая аритмия.
   5. Неконтролируемая гипертония или диабет.
   6. Другие клинически значимые заболевания сердца.
8. Известен плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, сопровождающиеся клиническими симптомами или требующие пункции или дренирования. Субъекты, получившие дренаж в течение первых 3 месяцев рандомизации, должны быть исключены. Допускается небольшое количество асцита, которое можно обнаружить только при визуализирующем исследовании и без клинических симптомов.
9. Имеет синдром мальабсорбции или неспособность принимать пероральные препараты.
10. Имеет клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая неконтролируемые воспалительные поражения желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона или активный язвенный колит) или неконтролируемое желудочно-кишечное кровотечение.
11. Клинические или рентгенологические признаки кишечной непроходимости или этиология предшествующей рецидивирующей кишечной непроходимости не исключены.
12. В настоящее время страдает интерстициальной пневмонией (за исключением лучевого фиброза легких, не требующего гормональной терапии).
13. Не удалось контролировать активную инфекцию после системной терапии.

14. Имеет известную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известную активную инфекцию вируса гепатита B или гепатита C.

    Примечание. Тестирование на ВИЧ, гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения и/или учреждением.

15. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя.
16. Имеет известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать субъекту выполнять требования исследования.
17. Известная аллергия или гиперчувствительность к IN10018 или PLD или их ингредиентам.
18. Ранее получал кумулятивную дозу антрациклина 550 мг/м2 или более.
19. Получал системное лечение сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, CYP2D6 или P-gp в течение 14 дней до рандомизации или в ожидании системного лечения этими препаратами во время фазы лечения.