IN10018 i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin (PLD) vs. placebo i kombination med PLD til behandling af platin-resistent tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive informerede samtykke(r). Underskrevet informeret samtykke skal indhentes før alle undersøgelsesspecifikke procedurer, undtagen de procedurer, der anvendes som institutionel standard for pleje, der falder ind under det protokolspecifikke vindue og opfylder undersøgelsesspecifikke krav såsom tumorbilleddannelse.
2. Kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Histologisk bekræftet epitelial ovariecancer, æggeledercancer eller primær peritoneumcancer og dens undertype er højgradigt serøst carcinom (HGSC).

4. Har modtaget platinholdig behandling og har radiologisk tilbagefald eller progression under platinholdig behandling eller < 6 måneder (184 kalenderdage) efter afslutning af tidligere platinbaseret behandling (mindst 4 cyklusser).

   Bemærk: Sygdomsprogression eller -tilbagefald kræver bevis for radiografisk eller klinisk progression (f.eks. nye ascites eller cytologiske rapporter om pleuravæske), og forhøjet CA125 alene er ikke et kriterium for progression eller recidiv. Primær platin-refraktær ovariecancer (defineret som progression under eller inden for 4 uger efter førstelinje platin-baseret behandling) er udelukket, mens sekundær platin-refraktær sygdom er tilladt og ikke kræver mindst 4 cyklusser af platin-baseret behandling.

5. Maksimalt i alt 3 tidligere linjer med systemisk terapi er tilladt. Bemærk: Hormonelle terapier (f.eks. tamoxifen), PARP-hæmmere og bevacizumab givet i vedligeholdelsesindstillingen efter respons på platinbaseret behandling tæller ikke som en behandlingslinje. Andre vedligeholdelsesregimer tæller muligvis heller ikke som en behandlingslinje ved diskussion mellem investigator og sponsor.

6. Mindst én målbar læsion kan måles nøjagtigt pr. RECIST 1.1 som vurderet af investigator.

   Bemærk: Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

7. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder som vurderet af investigator.
9. Tilgængelighed af arkiv- eller frisk (nyindhentet) tumorvævsprøve under screeningsfasen: frisk tumorvævsprøve opnået efter seneste tilbagefald eller progression foretrækkes; hvis ingen prøve eller et utilstrækkeligt antal objektglas (se Laboratoriemanualen, som vil blive leveret separat) kan leveres eller indsamles, er en fælles beslutning mellem sponsor og investigator nødvendig for at tilmelde dette emne.

10. Skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 (CTCAE 5.0) eller stabil status som vurderet af investigator.

    Bemærk: forsøgspersoner med mindre toksiciteter uden sikkerhedsproblemer som alopeci og grad 2 neuropati kunne tilmeldes pr. undersøgelse fra investigator.

11. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever-, nyre- og koagulationsfunktion inden for 7 dage før randomisering.

    1. Hæmoglobin (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), uafhængig af blodinfusion, transfusion af røde blodlegemer og brug af erythropoietin (EPO) inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​screeningsperioden.
    2. Trombocyttal ≥ 100 × 109/L, uafhængig af trombocytinfusion inden for 14 dage før screeningsundersøgelsen.
    3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, uafhængig af brug af kolonistimulerende faktor (CSF) inden for 14 dage før undersøgelsen af ​​screeningsperioden.
    4. Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN).
    5. Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med dokumenteret leverinvolvering af deres sygdom).
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, estimeret kreatininclearance rate (Clcr) ved Cockcroft-Gault (C-G) ligningen ≥ 60 mL/min eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) fra ændring af diæten ved nyresygdom (MDRD) equation ≥ ml/min.
    7. Urinprotein negativt eller spor (±); eller urinprotein ≥ 1+ men med et urinprotein til kreatinin-forhold (UPCR) i en morgenplet urinprøve < 0,5 eller et 24-timers urinprotein < 0,5 g/24 timer.
    8. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Personer med stabil antikoagulationsbehandling er tilladt.

12. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i afsnit 10.4 Bilag 4 i den fuldstændige protokol.

       ELLER

    2. En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i afsnit 10.4 Bilag 4 i den fulde protokol under behandlingsperioden og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering, eller diagnostiske biopsier inden for 14 dage før randomisering.

   Bemærk: Forsøgspersoner med forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandlingen bør udelukkes. Forsøgspersoner, der har gennemgået diagnostisk biopsi inden for 14 dage før randomisering, kan også tilmeldes, hvis investigator og sponsor fastslår, at den diagnostiske biopsi ikke vil påvirke effektevalueringen.

2. Har modtaget tidligere systemisk anticancerterapi, herunder forsøgsmidler, såsom inden for 14 dage eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af kemoterapi eller målrettet terapi, eller inden for 28 dage efter immunterapi, makromolekylære lægemidler (f.eks. bevacizumab) eller forsøg lægemidler før randomisering.
3. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 14 dage før randomisering. Bemærk: En 7-dages udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 14 dages strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
4. Har modtaget tidligere behandling af enhver FAK-hæmmer eller tidligere behandling af PLD.
5. Har en kendt tidligere eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra nuværende ovariecancer inden for 3 år før randomisering, undtagen kurativt behandlede cancere såsom livmoderhals-/bryst-/prostatacarcinom in situ og basalcellecarcinom.

6. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

   Bemærk: Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression) i mindst 4 ugers mellemrum ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under screeningsfasen) i mindst 28 dage før randomisering.

7. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære, cerebrovaskulære eller tromboemboliske sygdomme (f.eks. kongestiv hjerteinsufficiens, akut myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose eller lungeemboli) inden for 6 måneder før randomisering, eller har et af følgende abnormitet:

   1. QTc-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel > 470 ms (baseret på QTcF).
   2. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
   3. New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation ≥ Grade 2.
   4. Klinisk signifikant arytmi.
   5. Ukontrolleret hypertension eller diabetes.
   6. Andre klinisk signifikante hjertesygdomme.
8. Har kendt pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites ledsaget af kliniske symptomer eller kræver punktering eller dræning. Forsøgspersoner, der fik dræning inden for de første 3 måneder efter randomisering, bør udelukkes. En lille mængde ascites, der kun kan påvises ved billeddiagnostik og uden kliniske symptomer, er tilladt.
9. Har malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage orale lægemidler.
10. Har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, herunder ukontrollerede gastrointestinale inflammatoriske læsioner (Crohns sygdom eller colitis ulcerosa i aktiv) eller ukontrolleret gastrointestinal blødning.
11. Klinisk eller radiografisk tegn på intestinal obstruktion eller ætiologi af tidligere tilbagevendende ileus ikke udelukket.
12. Har i øjeblikket interstitiel lungebetændelse (bortset fra strålingslungefibrose, der ikke kræver hormonbehandling).
13. Har ikke velkontrolleret aktiv infektion efter systemisk terapi.

14. Har kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C virus infektion.

    Bemærk: Ingen HIV-, Hepatitis B- og Hepatitis C-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed og/eller stedet.

15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre forsøgspersonens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IN10018 eller PLD eller deres ingredienser.
18. Har tidligere modtaget en kumulativ antracyklindosis på 550 mg/m2 eller mere.
19. Har modtaget systemisk behandling af CYP3A4, CYP2D6 eller P-gp stærke hæmmere/inducere inden for 14 dage før randomisering, eller forventning om systemisk behandling af disse lægemidler under behandlingsfasen.