IN10018 in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD) versus placebo in combinatie met PLD voor de behandeling van platina-resistente recidiverende eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Vermogen tot begrip en bereidheid om geïnformeerde toestemming(en) te ondertekenen. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór elke studiespecifieke procedure, behalve die procedures die worden gebruikt als institutionele zorgstandaard en binnen het in het protocol gespecificeerde venster vallen en die voldoen aan studiespecifieke vereisten zoals beeldvorming van tumoren.
2. Vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch bevestigde epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire buikvlieskanker en het subtype ervan is hooggradig sereus carcinoom (HGSC).

4. Platinabevattende therapie heeft gekregen en radiologische terugval of progressie heeft tijdens platinabevattende behandeling of < 6 maanden (184 kalenderdagen) na voltooiing van eerdere platinabevattende therapie (minstens 4 cycli).

   Opmerking: Voor progressie of recidief van de ziekte is bewijs nodig van radiografische of klinische progressie (bijv. nieuwe ascites of cytologische meldingen van pleuravocht), en verhoogde CA125 alleen is geen criterium voor progressie of recidief. Primaire platina-refractaire eierstokkanker (gedefinieerd als progressie tijdens of binnen 4 weken na de eerstelijns platina-gebaseerde therapie) is uitgesloten, terwijl secundaire platina-refractaire ziekte is toegestaan ​​en niet ten minste 4 cycli op platina-gebaseerde therapie vereist.

5. Er zijn in totaal maximaal 3 eerdere lijnen systemische therapie toegestaan. Opmerking: Hormonale therapieën (bijv. tamoxifen), PARP-remmers en bevacizumab die in de onderhoudssetting worden gegeven na de respons op een op platina gebaseerde therapie, tellen niet mee als behandellijn. Andere onderhoudsregimes tellen mogelijk ook niet mee als behandelingslijn na overleg tussen de onderzoeker en de sponsor.

6. Er kan ten minste één meetbare laesie nauwkeurig worden gemeten volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   Opmerking: Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.

7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
9. Beschikbaarheid van archiefmateriaal of vers (nieuw verkregen) tumorweefselmonster tijdens de screeningfase: vers tumorweefselmonster verkregen na de meest recente terugval of progressie heeft de voorkeur; Als er geen monster of niet voldoende aantal objectglaasjes (zie de Laboratoriumhandleiding die afzonderlijk wordt verstrekt) kan worden verstrekt of verzameld, is een gezamenlijk besluit van de sponsor en de onderzoeker nodig voor de inschrijving van deze proefpersoon.

10. Moet hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ graad 1 (CTCAE 5.0) of een stabiele status zoals beoordeeld door de onderzoeker.

    Let op: proefpersonen met lichte toxiciteiten zonder veiligheidsrisico’s, zoals alopecia en graad 2-neuropathie, konden worden geïncludeerd op basis van de beoordeling van de onderzoeker.

11. Adequate beenmerg-, lever-, nier- en stollingsfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

    1. Hemoglobine (Hb) ≥ 100 g/l (10 g/dl), onafhankelijk van bloedinfusie, transfusie van rode bloedcellen en gebruik van erytropoëtine (EPO) binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsperiodeonderzoek.
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l, onafhankelijk van bloedplaatjesinfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsperiodeonderzoek.
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, onafhankelijk van het gebruik van de koloniestimulerende factor (CSF) binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsperiodeonderzoek.
    4. Totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN).
    5. Alaninetransaminase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor personen met gedocumenteerde leverbetrokkenheid bij hun ziekte).
    6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, geschatte creatinineklaringssnelheid (Clcr) volgens de Cockcroft-Gault (C-G)-vergelijking ≥ 60 ml/min of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking ≥ 60 ml/min.
    7. Urine-eiwit negatief of spoor (±); of urine-eiwit ≥ 1+ maar met een urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) in een ochtendspoturinemonster < 0,5 of een 24-uurs urine-eiwit < 0,5 g/24 uur.
    8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Proefpersonen met een stabiele antistollingsbehandeling zijn toegestaan.

12. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in rubriek 10.4, bijlage 4 van het volledige protocol.

       OF

    2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in rubriek 10.4, bijlage 4 van het volledige protocol te volgen tijdens de behandelingsperiode en tot 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel ondergaan, of diagnostische biopsieën binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.

   Opmerking: proefpersonen die anticiperen op de noodzaak van een grote operatie tijdens de onderzoeksbehandeling moeten worden uitgesloten. Proefpersonen die binnen 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie een diagnostische biopsie hebben ondergaan, kunnen ook worden ingeschreven als de onderzoeker en sponsor vaststellen dat de diagnostische biopsie geen invloed heeft op de werkzaamheidsevaluatie.

2. Heeft eerder een systemische behandeling tegen kanker gekregen, inclusief onderzoeksmedicijnen, zoals binnen 14 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden (welke korter is) van chemotherapie of gerichte therapie, of binnen 28 dagen na immunotherapie, macromoleculaire geneesmiddelen (bijv. bevacizumab) of onderzoeksmedicijnen medicijnen voorafgaand aan randomisatie.
3. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: Een wash-out van 7 dagen is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 14 dagen radiotherapie) voor ziekten van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Heeft eerder een behandeling met een FAK-remmer of een eerdere behandeling van PLD ondergaan.
5. Heeft een bekende eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire locatie of histologie verschilt van huidige eierstokkanker binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van curatief behandelde kankers zoals baarmoederhals-/borst-/prostaatcarcinoom in situ en basaalcelcarcinoom.

6. Heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis gekend.

   Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie) gedurende ten minste 4 weken met een tussenpoos van herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screeningsfase) gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.

7. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire, cerebrovasculaire of trombo-embolische ziekten (bijv. congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, instabiele angina, beroerte, TIA, diepe veneuze trombose of longembolie) binnen 6 maanden vóór randomisatie, of heeft een van de volgende kenmerken afwijking:

   1. QTc-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia> 470 ms (gebaseerd op QTcF).
   2. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%.
   3. Functionele classificatie New York Heart Association (NYHA) ≥ Graad 2.
   4. Klinisch significante aritmie.
   5. Ongecontroleerde hypertensie of diabetes.
   6. Andere klinisch significante hartziekten.
8. Heeft pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites gekend, gepaard gaand met klinische symptomen of waarbij punctie of drainage vereist is. Proefpersonen die binnen de eerste 3 maanden na randomisatie drainage kregen, moeten worden uitgesloten. Een kleine hoeveelheid ascites die alleen kan worden gedetecteerd door beeldvormend onderzoek en zonder klinische symptomen is toegestaan.
9. Heeft malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicijnen in te nemen.
10. Heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder ongecontroleerde gastro-intestinale inflammatoire laesies (de ziekte van Crohn, of colitis ulcerosa in actieve vorm) of ongecontroleerde gastro-intestinale bloedingen.
11. Klinisch of röntgenologisch bewijs van darmobstructie of etiologie van eerdere recidiverende ileus niet uitgesloten.
12. Momenteel interstitiële pneumonie heeft (behalve voor longfibrose door bestraling waarvoor geen hormonale therapie nodig is).
13. Heeft de actieve infectie niet goed onder controle na systemische therapie.

14. Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een bekende actieve infectie met het Hepatitis B- of Hepatitis C-virus.

    Let op: Er zijn geen HIV-, Hepatitis B- en Hepatitis C-testen vereist tenzij dit wordt voorgeschreven door de plaatselijke gezondheidsautoriteit en/of locatie.

15. Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
16. Heeft een bekende psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
17. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IN10018 of PLD, of hun ingrediënten.
18. Heeft eerder een cumulatieve dosis antracycline van 550 mg/m2 of meer gekregen.
19. Heeft een systemische behandeling met CYP3A4-, CYP2D6- of P-gp-sterke remmers/inductoren ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de systemische behandeling van deze geneesmiddelen tijdens de behandelingsfase.