IN10018 in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) rispetto a placebo in combinazione con PLD per il trattamento del cancro ovarico ricorrente resistente al platino

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprendere e volontà di firmare il/i consenso/i informato/i. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio, ad eccezione di quelle procedure utilizzate come standard di cura istituzionale che rientrano nella finestra specificata dal protocollo e che soddisfano i requisiti specifici dello studio come l'imaging del tumore.
2. Soggetti di sesso femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
3. Cancro epiteliale ovarico, cancro delle tube di Falloppio o cancro primario del peritoneo confermato istologicamente e il suo sottotipo è il carcinoma sieroso di alto grado (HGSC).

4. Hanno ricevuto una terapia contenente platino e hanno avuto recidiva o progressione radiologica durante il trattamento contenente platino o < 6 mesi (184 giorni di calendario) dopo il completamento della precedente terapia a base di platino (almeno 4 cicli).

   Nota: la progressione o la recidiva della malattia richiede evidenza di progressione radiografica o clinica (ad esempio, nuova ascite o referti citologici di liquido pleurico) e il solo CA125 elevato non è un criterio di progressione o recidiva. Sono esclusi i tumori ovarici primari refrattari al platino (definiti come progressione durante o entro 4 settimane dalla terapia di prima linea a base di platino), mentre la malattia secondaria refrattaria al platino è consentita e non richiede almeno 4 cicli di terapia a base di platino.

5. È consentito un totale massimo di 3 linee precedenti di terapia sistemica. Nota: le terapie ormonali (ad es. tamoxifene), gli inibitori della PARP e il bevacizumab somministrati nel contesto di mantenimento dopo la risposta alla terapia a base di platino non verranno conteggiati come linea di trattamento. Anche altri regimi di mantenimento potrebbero non essere conteggiati come linea di trattamento previa discussione tra lo sperimentatore e lo sponsor.

6. Almeno una lesione misurabile può essere misurata accuratamente secondo RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore.

   Nota: le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.

7. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi valutata dallo sperimentatore.
9. Disponibilità di campioni di tessuto tumorale d'archivio o freschi (appena ottenuti) durante la fase di screening: è preferibile un campione di tessuto tumorale fresco ottenuto dopo la recidiva o la progressione più recente; se non è possibile fornire o raccogliere alcun campione o un numero insufficiente di vetrini (fare riferimento al Manuale di laboratorio che verrà fornito separatamente), è necessaria una decisione congiunta tra sponsor e sperimentatore per l'arruolamento di questo soggetto.

10. Deve essersi ripreso da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie fino a ≤ Grado 1 (CTCAE 5.0) o stato stabile come valutato dallo sperimentatore.

    Nota: soggetti con tossicità minori senza problemi di sicurezza come alopecia e neuropatia di grado 2 potrebbero essere arruolati in base alla valutazione dello sperimentatore.

11. Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato, dei reni e della coagulazione entro 7 giorni prima della randomizzazione.

    1. Emoglobina (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), indipendentemente dall'infusione di sangue, dalla trasfusione di globuli rossi e dall'uso di eritropoietina (EPO) entro 14 giorni prima dell'esame del periodo di screening.
    2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L, indipendentemente dall'infusione di piastrine nei 14 giorni precedenti l'esame del periodo di screening.
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, indipendentemente dall'uso del fattore stimolante le colonie (CSF) entro 14 giorni prima dell'esame del periodo di screening.
    4. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN).
    5. Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per i soggetti con coinvolgimento epatico documentato della malattia).
    6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, tasso di clearance della creatinina stimato (Clcr) mediante l'equazione di Cockcroft-Gault (C-G) ≥ 60 mL/min o tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥ 60 ml/min.
    7. Proteine ​​urinarie negative o in tracce (±); o proteine ​​urinarie ≥ 1+ ma con un rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) in un campione di urina del mattino < 0,5 o proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 0,5 g/24 h.
    8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Sono ammessi soggetti in trattamento anticoagulante stabile.

12. Un soggetto di sesso femminile può partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nella sezione 10.4 Appendice 4 del protocollo completo.

       O

    2. Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nella sezione 10.4 Appendice 4 del protocollo completo durante il periodo di trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o biopsie diagnostiche entro 14 giorni prima della randomizzazione.

   Nota: i soggetti che prevedono la necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio devono essere esclusi. Possono essere arruolati anche i soggetti sottoposti a biopsia diagnostica entro 14 giorni prima della randomizzazione se lo sperimentatore e lo sponsor determinano che la biopsia diagnostica non influirà sulla valutazione dell'efficacia.

2. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali, ad esempio entro 14 giorni o meno di 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più breve) di chemioterapia o terapia mirata, o entro 28 giorni di immunoterapia, farmaci macromolecolari (ad es. bevacizumab) o farmaci sperimentali farmaci prima della randomizzazione.
3. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 14 giorni prima della randomizzazione. Nota: è consentito un periodo di washout di 7 giorni per le radiazioni palliative (≤ 14 giorni di radioterapia) per malattie del sistema nervoso non centrale (SNC).
4. Ha ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi inibitore della FAK o un precedente trattamento del PLD.
5. - Ha un cancro noto precedente o concomitante che è distinto nella sede primaria o nell'istologia dall'attuale cancro ovarico nei 3 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione dei tumori trattati curativamente come il carcinoma in situ della cervice/seno/prostata e il carcinoma basocellulare.

6. Presenta metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane di distanza mediante ripetizione dell'imaging (notare che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante la fase di screening) per almeno 28 giorni prima della randomizzazione.

7. Ha una storia di gravi malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o tromboemboliche (ad es., insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare) entro 6 mesi prima della randomizzazione, o presenta una delle seguenti condizioni anomalia:

   1. Intervallo QTc corretto utilizzando la formula di Fridericia > 470 ms (basato su QTcF).
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
   3. Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2.
   4. Aritmia clinicamente significativa.
   5. Ipertensione o diabete non controllati.
   6. Altre malattie cardiache clinicamente significative.
8. Presenta versamento pleurico, versamento pericardico o ascite accompagnati da sintomi clinici o che richiedono puntura o drenaggio. I soggetti che hanno ricevuto drenaggio entro i primi 3 mesi dalla randomizzazione dovrebbero essere esclusi. È consentita una piccola quantità di ascite che può essere rilevata solo mediante esame per immagini e senza sintomi clinici.
9. Presenta la sindrome da malassorbimento o l'incapacità di assumere farmaci per via orale.
10. Presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative tra cui lesioni infiammatorie gastrointestinali non controllate (morbo di Crohn o colite ulcerosa in fase attiva) o sanguinamento gastrointestinale non controllato.
11. Evidenza clinica o radiografica di ostruzione intestinale o eziologia di precedente ileo ricorrente non esclusa.
12. Attualmente soffre di polmonite interstiziale (ad eccezione della fibrosi polmonare da radiazioni che non richiede terapia ormonale).
13. L’infezione attiva non è stata ben controllata dopo la terapia sistemica.

14. Ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un'infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C.

    Nota: non è richiesto alcun test per HIV, epatite B ed epatite C, a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale e/o dal sito.

15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
16. Presenta un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di collaborare con i requisiti dello studio.
17. Allergia o ipersensibilità nota a IN10018 o PLD o ai loro ingredienti.
18. Ha ricevuto in precedenza una dose cumulativa di antracicline pari o superiore a 550 mg/m2.
19. Ha ricevuto un trattamento sistemico con potenti inibitori/induttori del CYP3A4, CYP2D6 o P-gp nei 14 giorni precedenti la randomizzazione o l'anticipazione del trattamento sistemico di questi farmaci durante la fase di trattamento.