IN10018 pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) és placebóval kombinálva PLD-vel kombinációban a platinarezisztens kiújuló petefészekrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Megértés képessége és hajlandóság a tájékozott beleegyezés(ek) aláírására. Az aláírt, tájékozott beleegyezést meg kell szerezni minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt, kivéve azokat az intézményi ellátási standardként használt eljárásokat, amelyek beletartoznak a protokollban meghatározott ablakba, és teljesítik a vizsgálatra vonatkozó követelményeket, például a tumorképalkotást.
2. Női alanyok ≥ 18 évesek a beleegyezés aláírásakor.
3. Szövettanilag igazolt epiteliális petefészekrák, petevezetékrák vagy primer hashártyarák, és ennek altípusa a high-grade serous carcinoma (HGSC).

4. Platinatartalmú terápiában részesült, és radiológiai visszaesésben vagy progresszióban szenved a platinatartalmú kezelés alatt, vagy kevesebb mint 6 hónappal (184 naptári nap) a korábbi platina alapú kezelés befejezése után (legalább 4 ciklus).

   Megjegyzés: A betegség progressziójához vagy kiújulásához a radiográfiás vagy klinikai progresszió bizonyítéka szükséges (pl. új ascites vagy a pleurális folyadék citológiai jelentése), és az emelkedett CA125 önmagában nem kritériuma a progressziónak vagy a kiújulásnak. Az elsődleges platina-refrakter petefészekrák (amelyet az első vonalbeli platinaalapú terápia alatt vagy azt követően 4 héten belüli progresszióként határoz meg) kizárt, míg a másodlagos platina-refrakter betegség megengedett, és nem igényel legalább 4 platinaalapú kezelési ciklust.

5. Összesen legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia megengedett. Megjegyzés: A platinaalapú terápiára adott válasz után fenntartó beállításban adott hormonális terápiák (pl. tamoxifen), PARP-gátlók és bevacizumab nem számítanak kezelési sornak. A vizsgáló és a megbízó közötti megbeszélés alapján más fenntartó sémák szintén nem számítanak kezelési vonalnak.

6. A vizsgáló értékelése szerint legalább egy mérhető elváltozás pontosan mérhető RECIST 1.1-enként.

   Megjegyzés: A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

7. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
8. A vizsgáló által értékelt várható élettartam legalább 3 hónap.
9. Archív vagy friss (újonnan nyert) tumorszövet minta rendelkezésre állása a szűrési fázisban: a legutóbbi relapszus vagy progresszió után vett friss tumorszövet minta előnyben részesítendő; ha nem lehet mintát adni vagy nem lehet megfelelő számú tárgylemezt biztosítani vagy összegyűjteni (lásd a Laboratóriumi kézikönyvet, amelyet külön mellékelünk), a szponzor és a vizsgáló közös döntése szükséges a tárgy felvételéhez.

10. Fel kell gyógyulnia a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ Grade 1-re (CTCAE 5.0) vagy stabil állapotra, a vizsgáló értékelése szerint.

    Megjegyzés: a vizsgálatot végző személy értékelése alapján kismértékű toxicitásban szenvedő alanyokat is be lehet vonni, amelyek nem jelentenek biztonsági aggodalmat, például alopecia és 2. fokozatú neuropátia.

11. Megfelelő csontvelő-, máj-, vese- és véralvadási funkció a randomizálást megelőző 7 napon belül.

    1. Hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/l (10 g/dl), független a vérinfúziótól, a vörösvértest-transzfúziótól és az eritropoetin (EPO) használatától a szűrési időszak vizsgálatát megelőző 14 napon belül.
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L, függetlenül a vérlemezke-infúziótól a szűrési időszak vizsgálatát megelőző 14 napon belül.
    3. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, függetlenül a telepstimuláló faktor (CSF) használatától a szűrési időszak vizsgálatát megelőző 14 napon belül.
    4. Összes bilirubin ≤ a normál felső határa (ULN).
    5. Az alanin-transzamináz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN olyan személyeknél, akiknél a betegség dokumentáltan érintett a májban).
    6. Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, becsült kreatinin-clearance (Clcr) a Cockcroft-Gault (C-G) egyenlet szerint ≥ 60 ml/perc vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) az étrend módosítása vesebetegségben (60MD ≥RD) alapján ml/perc.
    7. A vizelet fehérje negatív vagy nyom (±); vagy vizeletfehérje ≥ 1+, de a vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPCR) a reggeli spot vizeletmintában < 0,5 vagy a 24 órás vizeletfehérje < 0,5 g/24 óra.
    8. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Stabil antikoaguláns kezelésben részesülő személyek megengedettek.

12. Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

    1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), a teljes protokoll 4. függelékének 10.4 pontjában meghatározottak szerint.

       VAGY

    2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy a teljes protokoll 10.4 4. függelékének fogamzásgátló útmutatásait követi a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Nagy műtéten vagy jelentős traumás sérülésen esett át a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy diagnosztikai biopszián esett át a randomizálást megelőző 14 napon belül.

   Megjegyzés: Ki kell zárni azokat az alanyokat, akiknél várhatóan nagyobb műtétre lesz szükség a vizsgálati kezelés során. Ha a vizsgáló és a megbízó úgy ítéli meg, hogy a diagnosztikai biopszia nem befolyásolja a hatásosság értékelését, azokat az alanyokat is be lehet vonni, akiknél a randomizálást megelőző 14 napon belül diagnosztikai biopsziát végeztek.

2. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, például a kemoterápia vagy a célzott terápia után 14 napon belül vagy kevesebb mint 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb), vagy az immunterápia, makromolekuláris gyógyszerek (pl. bevacizumab) vagy vizsgálati 28 napon belül. gyógyszereket a randomizálás előtt.
3. A randomizálást megelőző 14 napon belül sugárkezelésben részesült. Megjegyzés: A palliatív sugárzás (≤ 14 napos sugárterápia) esetén a nem központi idegrendszeri (CNS) betegség esetén 7 napos kimosás megengedett.
4. Bármilyen FAK-gátlóval vagy korábban PLD-kezelésben részesült.
5. Ismert korábbi vagy egyidejű rákos megbetegedése van, amely elsődleges helyben vagy szövettanilag különbözik a jelenlegi petefészekráktól a randomizálást megelőző 3 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt rákos megbetegedéseket, mint például a méhnyak-/emlő-/prosztatarák in situ és a bazálissejtes karcinóma.

6. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása.

   Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy legalább 28 napon keresztül legalább 4 hét különbséggel radiológiailag stabilak (azaz progresszió jele nélkül) a randomizálás előtt.

7. A randomizáció előtt 6 hónapon belül súlyos szív- és érrendszeri, agyi érrendszeri vagy tromboembóliás betegségek (pl. pangásos szívelégtelenség, akut szívinfarktus, instabil angina, stroke, tranziens ischaemiás roham, mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) szerepel, vagy a következők bármelyike ​​van rendellenesség:

   1. A QTc intervallum Fridericia képletével korrigált > 470 ms (QTcF alapján).
   2. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%.
   3. A New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása ≥ 2. fokozat.
   4. Klinikailag jelentős aritmia.
   5. Nem kontrollált magas vérnyomás vagy cukorbetegség.
   6. Egyéb klinikailag jelentős szívbetegségek.
8. Ismert pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, klinikai tünetekkel kísérve, vagy punkciót vagy drenázst igényel. Ki kell zárni azokat az alanyokat, akik a randomizáció első 3 hónapjában kaptak drenázst. Kis mennyiségű, csak képalkotó vizsgálattal kimutatható, klinikai tünet nélküli ascites megengedett.
9. Malabszorpciós szindrómája van, vagy nem tud orális gyógyszereket szedni.
10. Klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei vannak, beleértve a kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri gyulladásos elváltozásokat (Crohn-betegség vagy aktív vastagbélgyulladás) vagy kontrollálatlan gyomor-bélrendszeri vérzést.
11. Nem kizárt a bélelzáródás klinikai vagy radiográfiai bizonyítéka, vagy a korábbi visszatérő ileus etiológiája.
12. Jelenleg intersticiális tüdőgyulladásban szenved (kivéve a sugárkezelést nem igénylő tüdőfibrózist).
13. A szisztémás terápia után nem jól kontrollált aktív fertőzést.

14. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése vagy ismert aktív hepatitis B vagy Hepatitis C vírus fertőzése.

    Megjegyzés: Nincs szükség HIV, Hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság és/vagy a helyszín nem írja elő.

15. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
16. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési zavara van, amely megzavarná az alany azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
17. Ismert allergia vagy túlérzékenység IN10018-ra vagy PLD-re, vagy ezek összetevőire.
18. Korábban 550 mg/m2 vagy nagyobb kumulatív antraciklint kapott.
19. Szisztémás kezelésben részesült CYP3A4, CYP2D6 vagy P-gp erős inhibitorokkal/induktorokkal a randomizálást megelőző 14 napon belül, vagy a kezelési fázisban ezekkel a gyógyszerekkel való szisztémás kezelésre való tekintettel.