IN10018 em combinação com doxorrubicina lipossomal peguilada (PLD) vs. placebo em combinação com PLD para o tratamento de câncer de ovário recorrente resistente à platina

Critério de inclusão:

1. Capacidade de compreensão e vontade de assinar consentimento(s) informado(s). O consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo, exceto aqueles procedimentos usados ​​como padrão institucional de atendimento que se enquadram na janela especificada do protocolo e atendem aos requisitos específicos do estudo, como imagens de tumor.
2. Sujeitos do sexo feminino ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Câncer epitelial de ovário confirmado histologicamente, câncer de trompa de Falópio ou câncer primário de peritônio e seu subtipo é carcinoma seroso de alto grau (HGSC).

4. Receberam terapia contendo platina e tiveram recidiva ou progressão radiológica durante o tratamento contendo platina ou <6 meses (184 dias corridos) após a conclusão da terapia anterior à base de platina (pelo menos 4 ciclos).

   Nota: A progressão ou recorrência da doença requer evidência de progressão radiográfica ou clínica (por exemplo, nova ascite ou relatórios citológicos de líquido pleural), e CA125 elevado por si só não é um critério para progressão ou recorrência. Cânceres de ovário primários refratários à platina (definidos como progressão durante ou dentro de 4 semanas após a terapia de primeira linha à base de platina) são excluídos, enquanto a doença secundária refratária à platina é permitida e não requer pelo menos 4 ciclos de terapia à base de platina.

5. São permitidas no máximo 3 linhas anteriores de terapia sistêmica. Nota: As terapias hormonais (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de PARP e bevacizumabe administrados no cenário de manutenção após a resposta à terapia à base de platina não contarão como uma linha de tratamento. Outros regimes de manutenção também podem não contar como linha de tratamento por discussão entre o investigador e o patrocinador.

6. Pelo menos uma lesão mensurável pode ser medida com precisão de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo investigador.

   Nota: Lesões situadas numa área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses avaliada pelo investigador.
9. Disponibilidade de amostra de tecido tumoral de arquivo ou fresca (recém-obtida) durante a fase de triagem: é preferida uma amostra de tecido tumoral fresco obtida após a recidiva ou progressão mais recente; se nenhuma amostra ou número insuficiente de lâminas (consulte o Manual do Laboratório que será fornecido separadamente) puder ser fornecida ou coletada, uma decisão conjunta entre o patrocinador e o investigador é necessária para a inscrição deste sujeito.

10. Deve ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores até ≤ Grau 1 (CTCAE 5.0) ou status estável conforme avaliado pelo investigador.

    Nota: indivíduos com toxicidades menores sem preocupação de segurança, como alopecia e neuropatia de grau 2, poderiam ser inscritos de acordo com a avaliação do investigador.

11. Função adequada da medula óssea, fígado, renal e coagulação nos 7 dias anteriores à randomização.

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 100 g/L (10 g/dL), independente de infusão de sangue, transfusão de hemácias e uso de eritropoietina (EPO) nos 14 dias anteriores ao exame do período de triagem.
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L, independente da infusão de plaquetas nos 14 dias anteriores ao exame do período de triagem.
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, independente do uso do fator estimulador de colônias (LCR) nos 14 dias anteriores ao exame do período de triagem.
    4. Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (LSN).
    5. Alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para indivíduos com envolvimento hepático documentado de sua doença).
    6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, taxa estimada de depuração de creatinina (Clcr) pela equação de Cockcroft-Gault (CG) ≥ 60 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) pela equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) ≥ 60 mL/min.
    7. Proteína urinária negativa ou traço (±); ou proteína urinária ≥ 1+, mas com relação proteína/creatinina na urina (UPCR) em uma amostra de urina matinal < 0,5 ou proteína na urina de 24 horas < 0,5 g/24 h.
    8. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Indivíduos com tratamento de anticoagulação estável são permitidos.

12. Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido na seção 10.4 Apêndice 4 do protocolo completo.

       OU

    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas na seção 10.4 Apêndice 4 do protocolo completo durante o período de tratamento e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Foi submetido a uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à randomização, ou biópsias diagnósticas nos 14 dias anteriores à randomização.

   Nota: Indivíduos com previsão da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo devem ser excluídos. Indivíduos que foram submetidos à biópsia diagnóstica nos 14 dias anteriores à randomização também podem ser inscritos se o investigador e o patrocinador determinarem que a biópsia diagnóstica não afetará a avaliação de eficácia.

2. Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, como dentro de 14 dias ou menos de 5 meias-vidas (o que for menor) de quimioterapia ou terapia direcionada, ou dentro de 28 dias de imunoterapia, medicamentos macromoleculares (por exemplo, bevacizumabe) ou investigação medicamentos antes da randomização.
3. Recebeu radioterapia anterior nos 14 dias anteriores à randomização. Nota: Um intervalo de 7 dias é permitido para radiação paliativa (≤ 14 dias de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
4. Recebeu tratamento prévio de qualquer inibidor de FAK ou tratamento prévio de PLD.
5. Tem um câncer anterior ou concomitante conhecido que é distinto no local primário ou histologia do câncer de ovário atual dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para cânceres tratados curativamente, como carcinoma cervical/mama/próstata in situ e carcinoma basocelular.

6. Tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

   Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 4 semanas de intervalo por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a fase de triagem) por pelo menos 28 dias antes da randomização.

7. Tem histórico de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares ou tromboembólicas importantes (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) nos 6 meses anteriores à randomização, ou tem algum dos seguintes anormalidade:

   1. Intervalo QTc corrigido pela fórmula de Fridericia > 470 ms (com base no QTcF).
   2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%.
   3. Classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2.
   4. Arritmia clinicamente significativa.
   5. Hipertensão ou diabetes não controlada.
   6. Outras doenças cardíacas clinicamente significativas.
8. Tem derrame pleural conhecido, derrame pericárdico ou ascite acompanhado de sintomas clínicos ou necessitando de punção ou drenagem. Os indivíduos que receberam drenagem nos primeiros 3 meses após a randomização devem ser excluídos. É permitida uma pequena quantidade de ascite que só pode ser detectada por exame de imagem e sem sintomatologia clínica.
9. Tem síndrome de má absorção ou incapacidade de tomar medicamentos orais.
10. Apresenta anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo lesões inflamatórias gastrointestinais não controladas (doença de Crohn ou colite ulcerativa ativa) ou sangramento gastrointestinal não controlado.
11. Evidência clínica ou radiográfica de obstrução intestinal ou etiologia de íleo recorrente anterior não foi excluída.
12. Atualmente tem pneumonia intersticial (exceto fibrose pulmonar por radiação que não requer terapia hormonal).
13. Não controlou bem a infecção ativa após terapia sistêmica.

14. Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou da hepatite C.

    Nota: Nenhum teste de HIV, Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local e/ou local.

15. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Tem um transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que poderia interferir na capacidade do sujeito de cooperar com os requisitos do estudo.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IN10018 ou PLD, ou aos seus ingredientes.
18. Recebeu dose cumulativa anterior de antraciclina de 550 mg/m2 ou mais.
19. Recebeu tratamento sistêmico com inibidores/indutores fortes do CYP3A4, CYP2D6 ou P-gp nos 14 dias anteriores à randomização ou antecipação do tratamento sistêmico desses medicamentos durante a fase de tratamento.