Évaluation du rôle des microARN dans la physiopathologie de la fièvre méditerranéenne familiale FMF (miRinFMF)
Etude du rôle Des microARNs Dans la Physiopathologie de la fièvre méditerranéenne Familiale
Le diagnostic génétique de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est bien établi pour les patients homozygotes. En revanche, bien que les individus hétérozygotes soient théoriquement porteurs sains, 1/3 d’entre eux développeront des symptômes cliniques de FMF et pourraient bénéficier d’un traitement prophylactique. Cela suggère que les mécanismes d’expression des troubles ne sont pas entièrement élucidés à ce jour. Les résultats préliminaires obtenus à l'Institut de Médecine Régénérative et de Biothérapie (IRMB) suggèrent l'implication d'un mécanisme épigénétique dans la pathogenèse de la FMF, et notre laboratoire dispose d'arguments solides quant à l'implication des microARN (notamment miR-326) qui sont des régulateurs négatifs de la FMF. l'expression du gène.
Cette étude est exploratoire et vise à valider le rôle des miARN dans l'expression clinique de la FMF chez les patients, ainsi à explorer les mécanismes épigénétiques pouvant expliquer la variabilité d'expression de ce trouble.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie auto-inflammatoire rare due à des mutations du gène MEFV (MEditerranean FeVer), qui provoque des épisodes récurrents de fièvre et de sérite aiguë (péritoine, plèvre, synoviale) dès la petite enfance.
L'identification du gène MEFV a permis le développement d'un test de séquençage génomique pour confirmer le diagnostic. Les mutations les plus fréquentes sont M680I, M694V, V726A et M694I, situées dans l'exon 10. Ce gène code pour la protéine pyrine qui, suite à un stimulus pro-inflammatoire, est capable d'assembler un complexe multiprotéique pour former l'inflammasome pyrine. Les mutations du gène MEFV entraînent une altération de son expression dans les cellules du système immunitaire inné chez les patients atteints de FMF, provoquant une dérégulation de la réponse immunitaire, qui se traduit par la sécrétion anormale de certaines cytokines proinflammatoires telles que l'IL-1β et l'IL-18.
La FMF est une maladie autosomique récessive. Ainsi, les individus hétérozygotes sont théoriquement porteurs sains. Néanmoins, chez près d’un tiers des patients présentant des symptômes cliniques de FMF, une seule mutation hétérozygote est retrouvée. À ce jour, il n’existe aucun marqueur biologique permettant de distinguer les individus hétérozygotes qui développeront la maladie de ceux qui restent porteurs sains, d’où des erreurs de diagnostic et des retards de traitement. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette variation dans l’expression des mutations, qu’il s’agisse de l’environnement, de l’implication d’autres gènes, ou encore de l’implication de modificateurs épigénétiques.
Parmi les mécanismes qui régulent l'expression des gènes, les microARN (miARN), qui sont de petits ARN non codants, régulent négativement l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel en se liant à des séquences situées principalement dans la région 3'UTR de l'ARNm du gène. De nombreuses publications rapportent qu’elles s’expriment anormalement dans diverses pathologies. Très récemment, cela a été signalé pour FMF. Plusieurs études se sont concentrées sur les miARN en tant que biomarqueurs de la FMF, sans évaluer leur rôle dans la pathogenèse de la FMF.
Évaluer le rôle des miARN ciblant spécifiquement le gène MEFV dans les cellules myéloïdes (en particulier les monocytes), ainsi que l'impact fonctionnel de leur modulation dans ces cellules, permettrait d'approfondir notre compréhension de la physiopathologie de la FMF. Si un miARN ciblant spécifiquement le MEFV a un rôle avéré dans la physiopathologie de la FMF, il pourrait à terme s’avérer être un biomarqueur pronostique de la maladie chez les patients hétérozygotes, voire une future cible thérapeutique.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anna DEGUET, MD
- Numéro de téléphone: 0033669107224
- E-mail: a-deguet@chu-montpellier.fr
Lieux d'étude
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Nîmes, France
- University Hospital of Nimes
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Chercheur principal:
- Tu Anh TRAN, MD
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Contact:
- Tu Anh TRAN, MD
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Paris, France
- Robert Debré University Hospital of Paris
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Contact:
- Ulrich MEINZER, MD
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Chercheur principal:
- Ulrich MEINZER, MD
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Paris, France
- University Hospital of Paris Kremlin Bicêtre
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Contact:
- Isabelle KONE-PAUT, MD
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Chercheur principal:
- Isabelle KONE-PAUT, MD
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Toulouse, France
- University Hospital of Toulouse
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Contact:
- Karine BROCHARD-PAYET, MD
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Chercheur principal:
- Karine BROCHARD-PAYET, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patient âgé de ≥1 an
- Poids corporel ≥ 10 kg
- Groupe de patients homozygotes : patients homozygotes pour le MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A)
- Groupe de patients hétérozygotes symptomatiques : patients hétérozygotes pour le gène MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A) répondant aux critères de Yalcinkaya pour le diagnostic de FMF (Fièvre durant 6 à 72 heures avec au moins 3 crises - Douleurs abdominales d'une durée de 6 à 72 heures avec au au moins 3 crises - Douleur thoracique d'une durée de 6 à 72 heures avec au moins 3 crises - Arthrite d'une durée de 6 à 72 heures avec au moins 3 crises - FMF Antécédents familiaux de FMF)
- Groupe de patients hétérozygotes asymptomatiques : patients hétérozygotes pour le gène MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A) qui ne répondent pas aux critères de Yalcinkaya pour le diagnostic de FMF
- Groupe de sujets témoins : absence de trouble auto-inflammatoire identifié
Critère d'exclusion:
- Absence de recueil du consentement éclairé du participant ou absence de consentement éclairé des représentants légaux/tuteurs du participant pédiatrique
- Sujets non inscrits au système de sécurité sociale
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Prélèvement de sang
Collecte de 10 ml de sang sur tube EDTA lors de :
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Collecte de 10 ml de sang sur tubes EDTA par patient.
Une fois collectés, les tubes sanguins seront transportés dans les 24 heures à l'IRB (Institut de Recherche en Biothérapie) du CHU de Montpellier, où les monocytes seront isolés par tri magnétique sur la base de l'expression du marqueur de surface CD14+, après une étape préalable de Ficoll. .
Les monocytes seront ensuite congelés dans l'azote à -196°C jusqu'à utilisation (biobanque). Des expériences de gain de fonction seront ensuite réalisées sur les monocytes en les transfectant avec le microARN d'intérêt ou de contrôle.
L'expression de la protéine pyrine et son taux de phosphorylation seront évalués après induction par des expériences d'immunoprécipitation suivies de western blot.
L'activité de l'inflammasome de la pyrine sera également étudiée en examinant la pyroptose et le taux de toxicité à l'aide du test LDH.
Toutes ces expériences seront réalisées en absence et en présence du microARN afin d'étudier son rôle dans la physiopathologie de la FMF.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Quantification du niveau d'expression de miR-326
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Analyser les niveaux d'expression (quantification) du miARN miR-326 dans les monocytes sanguins au sein des 4 groupes d'individus : homozygotes, hétérozygotes symptomatiques, hétérozygotes asymptomatiques pour le MEFV et sujets témoins, afin de déterminer si miR-326 influence ou non la réponse inflammatoire de monocytes.
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1 journée (à l'inscription)
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Quantification du niveau d’expression du MEFV
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Analyser les niveaux d'expression (quantification) du gène MEFV dans les monocytes sanguins au sein des 4 groupes d'individus : homozygotes, hétérozygotes symptomatiques, hétérozygotes asymptomatiques pour le MEFV et sujets témoins
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1 journée (à l'inscription)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Comparaison du niveau d'expression du miR-326
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Comparez les niveaux d’expression de miR-326 entre les groupes hétérozygotes symptomatiques et asymptomatiques.
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1 journée (à l'inscription)
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Comparaison du niveau d'expression MEFV
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Comparez les niveaux d’expression du MEFV entre les groupes hétérozygotes symptomatiques et asymptomatiques.
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1 journée (à l'inscription)
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Collecte d'échantillons de sang
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Créer une biobanque (congélation de monocytes extraits d'échantillons de patients) afin d'étudier ultérieurement d'autres miARN
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1 journée (à l'inscription)
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Niveaux d'expression d'autres miARN candidats ciblant le MEFV
Délai: 1 journée (à l'inscription)
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Quantification des niveaux d'expression d'autres miARN candidats ciblant le MEFV au sein des 4 groupes de participants.
5 miARN seront sélectionnés grâce à une étude sur le méthylome en cours.
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1 journée (à l'inscription)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Eric JEZIORSKI, MD, University Hospital, Montpellier
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Infections
- Maladies génétiques, innées
- Infections bactériennes à Gram négatif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Maladies de la peau, Génétique
- Changements de température corporelle
- Fièvre
- Brucellose
- Fièvre méditerranéenne familiale
- Maladies auto-inflammatoires héréditaires
Autres numéros d'identification d'étude
- RECHMPL22_0296 - UF 8310
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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