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Valutazione del ruolo dei microRNA nella fisiopatologia della FMF della febbre mediterranea familiare (miRinFMF)

12 settembre 2023 aggiornato da: University Hospital, Montpellier

Studio del ruolo dei microARN nella fisiopatologia della febbre mediterranea familiare

La diagnosi genetica della febbre mediterranea familiare (FMF) è ben consolidata per i pazienti omozigoti. D'altra parte, sebbene gli individui eterozigoti siano teoricamente portatori sani, 1/3 di loro svilupperà sintomi clinici di FMF e potrebbe trarre beneficio da un trattamento profilattico. Ciò suggerisce che i meccanismi di espressione del disturbo non sono ancora del tutto chiariti. I risultati preliminari ottenuti presso l’Istituto di Medicina Rigenerativa e Bioterapia (IRMB) suggeriscono il coinvolgimento di un meccanismo epigenetico nella patogenesi della FMF, e il nostro laboratorio ha forti argomentazioni riguardo al coinvolgimento dei microRNA (in particolare miR-326) che sono regolatori negativi della espressione genica.

Questo studio è esplorativo e mira a validare il ruolo dei miRNA nell'espressione clinica della FMF nei pazienti, esplorando così i meccanismi epigenetici che potrebbero spiegare la variabilità dell'espressione di questo disturbo.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La febbre mediterranea familiare (FMF) è una rara malattia autoinfiammatoria dovuta a mutazioni del gene MEFV (MEditerranean FeVer), che causa episodi ricorrenti di febbre e sierosite acuta (peritoneo, pleura, sinovia) a partire dalla prima infanzia.

L'identificazione del gene MEFV ha consentito lo sviluppo di un test di sequenziamento genomico per confermare la diagnosi. Le mutazioni più frequenti sono M680I, M694V, V726A e M694I, localizzate nell'esone 10. Questo gene codifica per la proteina pirina che, a seguito di uno stimolo proinfiammatorio, è in grado di assemblare un complesso multiproteico per formare l'inflammasoma pirina. Le mutazioni del gene MEFV portano ad un'alterazione della sua espressione nelle cellule del sistema immunitario innato nei pazienti con FMF, causando una disregolazione della risposta immunitaria, che si traduce nella secrezione anormale di alcune citochine proinfiammatorie come IL-1β e IL-18.

La FMF è una malattia autosomica recessiva. Pertanto, gli individui eterozigoti sono teoricamente portatori sani. Tuttavia, in quasi 1/3 dei pazienti con sintomi clinici di FMF, viene riscontrata una singola mutazione eterozigote. Ad oggi non esiste alcun marcatore biologico che distingua gli individui eterozigoti che svilupperanno la malattia da quelli che rimangono portatori sani, da qui errori diagnostici e ritardi nel trattamento. Sono state avanzate diverse ipotesi per spiegare questa variazione nell'espressione della mutazione, che si tratti dell'ambiente, del coinvolgimento di altri geni o del coinvolgimento di modificatori epigenetici.

Tra i meccanismi che regolano l'espressione genica, i microRNA (miRNA), che sono piccoli RNA non codificanti, regolano negativamente l'espressione genica a livello post-trascrizionale legandosi a sequenze situate principalmente nella regione 3'UTR dell'mRNA del gene. Molte pubblicazioni riportano che sono espressi in modo anomalo in varie patologie. Molto recentemente, questo è stato segnalato per la FMF. Diversi studi si sono concentrati sui miRNA come biomarcatori della FMF, senza valutare il loro ruolo nella patogenesi della FMF.

Valutare il ruolo dei miRNA che prendono di mira specificamente il gene MEFV nelle cellule mieloidi (in particolare i monociti) e l’impatto funzionale della loro modulazione in queste cellule, approfondirebbe la nostra comprensione della fisiopatologia della FMF. Se un miRNA mirato specificamente al MEFV avesse un ruolo comprovato nella fisiopatologia della FMF, potrebbe in definitiva rivelarsi un biomarcatore prognostico del disturbo per i pazienti eterozigoti, o addirittura un futuro bersaglio terapeutico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

40

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Nîmes, Francia
        • University Hospital of Nîmes
        • Investigatore principale:
          • Tu Anh TRAN, MD
        • Contatto:
          • Tu Anh TRAN, MD
      • Paris, Francia
        • Robert Debré University Hospital of Paris
        • Contatto:
          • Ulrich MEINZER, MD
        • Investigatore principale:
          • Ulrich MEINZER, MD
      • Paris, Francia
        • University Hospital of Paris Kremlin Bicêtre
        • Contatto:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
        • Investigatore principale:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
      • Toulouse, Francia
        • University Hospital of Toulouse
        • Contatto:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD
        • Investigatore principale:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Paziente di età ≥ 1 anno
  • Peso corporeo ≥ 10 kg
  • Gruppo di pazienti omozigoti: pazienti omozigoti per MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A)
  • Gruppo di pazienti eterozigoti sintomatici: pazienti eterozigoti per il gene MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A) che soddisfano i criteri Yalcinkaya per la diagnosi di FMF (febbre che dura da 6 a 72 ore con almeno 3 attacchi - Dolore addominale della durata da 6 a 72 ore con almeno 3 attacchi - Dolore toracico della durata da 6 a 72 ore con almeno 3 attacchi - Artrite della durata da 6 a 72 ore con almeno 3 attacchi - FMF Anamnesi familiare di FMF)
  • Gruppo di pazienti eterozigoti asintomatici: pazienti eterozigoti per il gene MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A) che non soddisfano i criteri Yalcinkaya per la diagnosi di FMF
  • Gruppo di soggetti di controllo: assenza di disturbo autoinfiammatorio identificato

Criteri di esclusione:

  • Assenza di raccolta del consenso informato del partecipante o assenza di consenso informato dei rappresentanti legali/tutori del partecipante pediatrico
  • Soggetti non iscritti al sistema di previdenza sociale

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Prelievo di sangue

Raccolta di 10 ml di sangue su provetta EDTA durante:

  • Visita di controllo standard come parte del monitoraggio standard della malattia per pazienti omozigoti ed eterozigoti sintomatici
  • Visita di studio specifica per pazienti eterozigoti asintomatici
  • Esame del sangue preoperatorio per soggetti di controllo
Altro: Prelievo di sangue
Raccolta di 10 ml di sangue su provette EDTA per paziente. Una volta raccolte, le provette di sangue verranno trasportate entro 24 ore all'IRB (Istituto di Ricerca in Bioterapia) dell'Ospedale Universitario di Montpellier, dove i monociti verranno isolati mediante sorting magnetico sulla base dell'espressione del marcatore di superficie CD14+, dopo una fase preliminare di Ficoll . I monociti verranno poi congelati in azoto a -196°C fino al momento dell'utilizzo (biobanca). Verranno poi eseguiti esperimenti di guadagno di funzione sui monociti trasfettandoli con il microRNA di interesse o di controllo. L'espressione della proteina pirina e il suo tasso di fosforilazione saranno valutati dopo l'induzione mediante esperimenti di immunoprecipitazione seguiti da western blot. L'attività dell'inflammasoma pirinico sarà studiata anche osservando la piroptosi e il tasso di tossicità mediante il test LDH. Tutti questi esperimenti saranno condotti in assenza e in presenza del microRNA per studiare il suo ruolo nella fisiopatologia della FMF.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Quantificazione del livello di espressione di miR-326
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Analizzare i livelli di espressione (quantificazione) del miRNA miR-326 nei monociti del sangue all'interno dei 4 gruppi di individui: omozigoti, eterozigoti sintomatici, eterozigoti asintomatici per MEFV e soggetti di controllo, al fine di determinare se miR-326 influenza o meno la risposta infiammatoria del monociti.
1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Quantificazione del livello di espressione di MEFV
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Analizzare i livelli di espressione (quantificazione) del gene MEFV nei monociti del sangue all'interno dei 4 gruppi di individui: omozigoti, eterozigoti sintomatici, eterozigoti asintomatici per MEFV e soggetti di controllo
1 giorno (al momento dell'iscrizione)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto dei livelli di espressione di miR-326
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Confrontare i livelli di espressione di miR-326 tra gruppi eterozigoti sintomatici e asintomatici.
1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Confronto dei livelli di espressione di MEFV
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Confrontare i livelli di espressione di MEFV tra gruppi eterozigoti sintomatici e asintomatici.
1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Raccolta campioni di sangue
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Creare una biobanca (congelando monociti estratti da campioni di pazienti) per studiare successivamente altri miRNA
1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Livelli di espressione di altri miRNA candidati mirati al MEFV
Lasso di tempo: 1 giorno (al momento dell'iscrizione)
Quantificazione dei livelli di espressione di altri miRNA candidati mirati al MEFV all'interno dei 4 gruppi di partecipanti. 5 miRNA saranno selezionati utilizzando uno studio sul metiloma attualmente in corso.
1 giorno (al momento dell'iscrizione)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital, Montpellier

Investigatori

  • Investigatore principale: Eric JEZIORSKI, MD, University Hospital, Montpellier

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

2 ottobre 2023

Completamento primario (Stimato)

2 ottobre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

2 ottobre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 settembre 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 settembre 2023

Primo Inserito (Effettivo)

13 settembre 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 settembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 settembre 2023

Ultimo verificato

1 settembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • RECHMPL22_0296 - UF 8310

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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