Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Vurdering av mikroRNAs rolle i familiær middelhavsfeber FMF-patofysiologi (miRinFMF)

12. september 2023 oppdatert av: University Hospital, Montpellier

Etude du rôle Des microARNs Dans la Physiopathologie de la fièvre méditerranéenne Familiale

Familiær middelhavsfeber (FMF) genetisk diagnose er godt etablert for homozygote pasienter. På den annen side, selv om heterozygote individer er teoretisk friske bærere, vil 1/3 av dem utvikle kliniske symptomer på FMF og kan ha nytte av profylaktisk behandling. Dette antyder at lidelsesuttrykksmekanismene ikke er fullstendig belyst til dags dato. De foreløpige resultatene oppnådd ved Institutt for regenerativ medisin og bioterapi (IRMB) antyder involvering av en epigenetisk mekanisme i FMF-patogenesen, og vårt laboratorium har sterke argumenter for involvering av mikroRNA (spesielt miR-326) som er negative regulatorer av genuttrykk.

Denne studien er utforskende og tar sikte på å validere rollen til miRNA i det kliniske uttrykket av FMF hos pasienter, og dermed utforske de epigenetiske mekanismene som kan forklare variasjonen i uttrykket av denne lidelsen.

Studieoversikt

Status

Har ikke rekruttert ennå

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Familiær middelhavsfeber (FMF) er en sjelden autoinflammatorisk lidelse på grunn av mutasjoner i MEFV (MEditerranean FeVer) genet, som forårsaker tilbakevendende episoder med feber og akutt serositt (peritoneum, pleura, synovium) som begynner i tidlig barndom.

MEFV-genidentifikasjon tillot utviklingen av en genomisk sekvenseringstest for å bekrefte diagnosen. De hyppigste mutasjonene er M680I, M694V, V726A og M694I, lokalisert i ekson 10. Dette genet koder for proteinet pyrin, som, etter en pro-inflammatorisk stimulus, er i stand til å sette sammen et multiproteinkompleks for å danne pyrininflammasomet. MEFV-genmutasjoner fører til en endring av dets uttrykk i medfødte immunsystemceller hos FMF-pasienter, noe som forårsaker en dysregulering av immunresponsen, noe som resulterer i unormal sekresjon av visse proinflammatoriske cytokiner som IL-1β og IL-18.

FMF er en autosomal recessiv lidelse. Dermed er heterozygote individer teoretisk friske bærere. Likevel, hos nesten 1/3 av pasientene med kliniske symptomer på FMF, er en enkelt heterozygot mutasjon funnet. Til dags dato er det ingen biologisk markør for å skille heterozygote individer som vil utvikle sykdommen fra de som forblir friske bærere, derav diagnostiske feil og forsinkelser i behandlingen. Flere hypoteser har blitt fremsatt for å forklare denne variasjonen i mutasjonsuttrykk, enten det er miljøet, involvering av andre gener eller involvering av epigenetiske modifikatorer.

Blant mekanismene som regulerer genuttrykk, regulerer mikroRNA (miRNA), som er små ikke-kodende RNA, negativt genuttrykk på post-transkripsjonelt nivå ved å binde seg til sekvenser som hovedsakelig ligger i regionen 3'UTR av gen-mRNA. Mange publikasjoner rapporterer at de er unormalt uttrykt i forskjellige patologier. Svært nylig har dette blitt rapportert for FMF. Flere studier har fokusert på miRNA som biomarkører for FMF, uten å evaluere deres rolle i FMF-patogenesen.

Å vurdere rollen til miRNA-er som spesifikt retter seg mot MEFV-genet i myeloide celler (spesielt monocytter), og den funksjonelle innvirkningen av deres modulering i disse cellene, vil utdype vår forståelse av FMF-fysiopatologi. Hvis et miRNA som spesifikt retter seg mot MEFV har en bevist rolle i FMF-patofysiologi, kan det til slutt vise seg å være en prognostisk biomarkør for lidelsen for heterozygote pasienter, eller til og med et fremtidig terapeutisk mål.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

40

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Frankrike
      • Nîmes, Frankrike
        • University Hospital of Nimes
        • Hovedetterforsker:
          • Tu Anh TRAN, MD
        • Ta kontakt med:
          • Tu Anh TRAN, MD
      • Paris, Frankrike
        • Robert Debré University Hospital of Paris
        • Ta kontakt med:
          • Ulrich MEINZER, MD
        • Hovedetterforsker:
          • Ulrich MEINZER, MD
      • Paris, Frankrike
        • University Hospital of Paris Kremlin Bicêtre
        • Ta kontakt med:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
        • Hovedetterforsker:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
      • Toulouse, Frankrike
        • University Hospital of Toulouse
        • Ta kontakt med:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD
        • Hovedetterforsker:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasient ≥1 år
  • Kroppsvekt ≥ 10 kg
  • Homozygote pasientgruppe: pasienter homozygote for MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A)
  • Symptomatisk heterozygot pasientgruppe: pasienter som er heterozygote for MEFV-genet (M694V, M694I, M680I, V726A) som oppfyller Yalcinkaya-kriteriene for FMF-diagnose (feber som varer 6 til 72 timer med minst 3 anfall - Magesmerter av 6 til 72 timers varighet med kl. minst 3 angrep - Brystsmerter av 6 til 72 timers varighet med minst 3 angrep - Leddgikt av 6 til 72 timers varighet med minst 3 angrep - FMF familiehistorie av FMF)
  • Asymptomatisk heterozygot pasientgruppe: pasienter som er heterozygote for MEFV-genet (M694V, M694I, M680I, V726A) som ikke oppfyller Yalcinkaya-kriteriene for FMF-diagnose
  • Kontrollpersongruppe: fravær av identifisert autoinflammatorisk lidelse

Ekskluderingskriterier:

  • Fravær av innhenting av informert samtykke fra deltaker eller fravær av informert samtykke fra juridiske representanter/foresatte til pediatrisk deltaker
  • Emner som ikke er registrert i trygdesystemet

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Annen
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Annen: Blodprøvetaking

Samling av 10 ml blod på EDTA-rør under:

  • Standard kontrollbesøk som en del av standard overvåking av lidelsen for homozygote og symptomatiske heterozygote pasienter
  • Spesifikt studiebesøk for asymptomatiske heterozygote pasienter
  • Prekirurgisk blodprøve for kontrollpersoner
Annen: Blodprøvetaking
Samling av 10 ml blod på EDTA-rør per pasient. Når de er samlet inn, vil blodrørene bli transportert innen 24 timer til IRB (Bioterapiforskningsinstituttet) ved Montpellier Universitetssykehus, hvor monocyttene vil bli isolert ved magnetisk sortering på grunnlag av ekspresjon av overflatemarkør CD14+, etter et foreløpig trinn med Ficoll . Monocytter vil deretter bli frosset i nitrogen ved -196°C til bruk (biobank). Gain-of-function eksperimenter vil deretter bli utført på monocytter ved å transfisere dem med mikroRNA av interesse eller kontroll. Ekspresjonen av pyrinproteinet og dets fosforyleringshastighet vil bli evaluert etter induksjon ved immunutfellingseksperimenter etterfulgt av western blot. Aktiviteten til pyrininflammasomet vil også bli studert ved å se på pyroptose og toksisitetsrate ved å bruke LDH-test. Alle disse eksperimentene vil bli utført i fravær og i nærvær av mikroRNA for å studere dens rolle i patofysiologien til FMF.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
kvantifisering av miR-326 ekspresjonsnivå
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Analyser ekspresjonsnivåene (kvantifisering) av miRNA miR-326 i blodmonocytter innenfor de 4 gruppene av individer: homozygot, symptomatisk heterozygot, asymptomatisk heterozygot for MEFV og kontrollpersoner, for å bestemme hvorvidt miR-326 påvirker den inflammatoriske responsen til monocytter.
1 dag (ved påmelding)
Kvantifisering av MEFV-ekspresjonsnivå
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Analyser ekspresjonsnivåene (kvantifisering) av MEFV-genet i blodmonocytter innenfor de 4 gruppene av individer: homozygot, symptomatisk heterozygot, asymptomatisk heterozygot for MEFV og kontrollpersoner
1 dag (ved påmelding)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
miR-326-ekspresjonsnivåsammenlikning
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Sammenlign ekspresjonsnivåene til miR-326 mellom symptomatiske og asymptomatiske heterozygote grupper.
1 dag (ved påmelding)
Sammenligning av MEFV-uttrykksnivå
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Sammenlign ekspresjonsnivåene av MEFV mellom symptomatiske og asymptomatiske heterozygote grupper.
1 dag (ved påmelding)
Innsamling av blodprøver
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Opprett en biobank (frysing av monocytter ekstrahert fra pasientprøver) for deretter å studere andre miRNAer
1 dag (ved påmelding)
Ekspresjonsnivåer av andre kandidat-miRNA-er rettet mot MEFV
Tidsramme: 1 dag (ved påmelding)
Kvantifisering av ekspresjonsnivåene til andre kandidat-miRNA-er rettet mot MEFV innenfor de 4 gruppene av deltakere. 5 miRNA-er vil bli valgt ved hjelp av en metylomstudie som for tiden utføres.
1 dag (ved påmelding)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University Hospital, Montpellier

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Eric JEZIORSKI, MD, University Hospital, Montpellier

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Antatt)

2. oktober 2023

Primær fullføring (Antatt)

2. oktober 2025

Studiet fullført (Antatt)

2. oktober 2025

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

5. september 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

5. september 2023

Først lagt ut (Faktiske)

13. september 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

14. september 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

12. september 2023

Sist bekreftet

1. september 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • RECHMPL22_0296 - UF 8310

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere