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Bewertung der Rolle von microRNAs in der FMF-Pathophysiologie des familiären Mittelmeerfiebers (miRinFMF)

12. September 2023 aktualisiert von: University Hospital, Montpellier

Etude du rôle Des microARNs Dans the Physiopathologie of the fièvre méditerranéenne Familiale

Die genetische Diagnose des Familiären Mittelmeerfiebers (FMF) ist bei homozygoten Patienten gut etabliert. Obwohl heterozygote Personen theoretisch gesunde Träger sind, entwickelt andererseits ein Drittel von ihnen klinische Symptome von FMF und könnte von einer prophylaktischen Behandlung profitieren. Dies deutet darauf hin, dass die Expressionsmechanismen der Störung bis heute nicht vollständig aufgeklärt sind. Die am Institut für Regenerative Medizin und Biotherapie (IRMB) erzielten vorläufigen Ergebnisse legen die Beteiligung eines epigenetischen Mechanismus an der FMF-Pathogenese nahe, und unser Labor hat starke Argumente für die Beteiligung von microRNAs (insbesondere miR-326), die negative Regulatoren von sind Genexpression.

Diese Studie ist explorativ und zielt darauf ab, die Rolle von miRNAs bei der klinischen Expression von FMF bei Patienten zu validieren und so die epigenetischen Mechanismen zu erforschen, die die Variabilität der Expression dieser Störung erklären könnten.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die auf Mutationen im MEFV-Gen (MEditerranean FeVer) zurückzuführen ist und ab der frühen Kindheit wiederkehrende Fieberepisoden und akute Serositis (Peritoneum, Pleura, Synovia) verursacht.

Die Identifizierung des MEFV-Gens ermöglichte die Entwicklung eines Genomsequenzierungstests zur Bestätigung der Diagnose. Die häufigsten Mutationen sind M680I, M694V, V726A und M694I im Exon 10. Dieses Gen kodiert für das Protein Pyrin, das nach einem entzündungsfördernden Reiz in der Lage ist, einen Multiproteinkomplex zu bilden, der das Pyrin-Inflammasom bildet. MEFV-Genmutationen führen bei FMF-Patienten zu einer Veränderung seiner Expression in Zellen des angeborenen Immunsystems, was zu einer Fehlregulation der Immunantwort führt, was zu einer abnormalen Sekretion bestimmter proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β und IL-18 führt.

FMF ist eine autosomal rezessive Erkrankung. Somit sind heterozygote Individuen theoretisch gesunde Träger. Dennoch wird bei fast einem Drittel der Patienten mit klinischen FMF-Symptomen eine einzelne heterozygote Mutation gefunden. Bisher gibt es keinen biologischen Marker, um heterozygote Individuen, die die Krankheit entwickeln, von denen zu unterscheiden, die weiterhin gesunde Träger sind, was zu diagnostischen Fehlern und Verzögerungen bei der Behandlung führt. Es wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, um diese Variation in der Mutationsexpression zu erklären, sei es durch die Umwelt, die Beteiligung anderer Gene oder die Beteiligung epigenetischer Modifikatoren.

Zu den Mechanismen, die die Genexpression regulieren, gehören microRNAs (miRNAs), bei denen es sich um kleine nicht-kodierende RNAs handelt, die die Genexpression auf der posttranskriptionellen Ebene negativ regulieren, indem sie an Sequenzen binden, die sich hauptsächlich in der Region 3'UTR der Gen-mRNA befinden. Viele Veröffentlichungen berichten, dass sie sich in verschiedenen Pathologien abnormal äußern. Erst kürzlich wurde dies für FMF gemeldet. Mehrere Studien haben sich auf miRNAs als Biomarker von FMF konzentriert, ohne ihre Rolle bei der FMF-Pathogenese zu bewerten.

Die Untersuchung der Rolle von miRNAs, die speziell auf das MEFV-Gen in myeloischen Zellen (insbesondere Monozyten) abzielen, und der funktionellen Auswirkungen ihrer Modulation in diesen Zellen würde unser Verständnis der FMF-Physiopathologie vertiefen. Wenn eine miRNA, die speziell auf MEFV abzielt, eine nachgewiesene Rolle in der FMF-Pathophysiologie spielt, könnte sie sich letztendlich als prognostischer Biomarker der Erkrankung für heterozygote Patienten oder sogar als zukünftiges therapeutisches Ziel erweisen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

40

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Frankreich
      • Nîmes, Frankreich
        • University Hospital of Nîmes
        • Hauptermittler:
          • Tu Anh TRAN, MD
        • Kontakt:
          • Tu Anh TRAN, MD
      • Paris, Frankreich
        • Robert Debré University Hospital of Paris
        • Kontakt:
          • Ulrich MEINZER, MD
        • Hauptermittler:
          • Ulrich MEINZER, MD
      • Paris, Frankreich
        • University Hospital of Paris Kremlin Bicêtre
        • Kontakt:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
        • Hauptermittler:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
      • Toulouse, Frankreich
        • University Hospital of Toulouse
        • Kontakt:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD
        • Hauptermittler:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patient im Alter von ≥1 Jahr
  • Körpergewicht ≥ 10 kg
  • Gruppe homozygoter Patienten: Patienten, die homozygot für MEFV sind (M694V, M694I, M680I, V726A)
  • Gruppe symptomatischer heterozygoter Patienten: Patienten, die heterozygot für das MEFV-Gen (M694V, M694I, M680I, V726A) sind und die Yalcinkaya-Kriterien für die FMF-Diagnose erfüllen (Fieberdauer von 6 bis 72 Stunden mit mindestens 3 Anfällen – Bauchschmerzen von 6 bis 72 Stunden Dauer mit mindestens mindestens 3 Anfälle - Brustschmerzen von 6 bis 72 Stunden Dauer mit mindestens 3 Anfällen - Arthritis von 6 bis 72 Stunden Dauer mit mindestens 3 Anfällen - FMF (Familienanamnese von FMF)
  • Gruppe der asymptomatischen heterozygoten Patienten: Patienten, die heterozygot für das MEFV-Gen (M694V, M694I, M680I, V726A) sind und die Yalcinkaya-Kriterien für die FMF-Diagnose nicht erfüllen
  • Kontrollgruppe: Fehlen einer identifizierten autoinflammatorischen Störung

Ausschlusskriterien:

  • Fehlende Einholung der Einverständniserklärung des Teilnehmers oder Fehlen der Einverständniserklärung der gesetzlichen Vertreter/Erziehungsberechtigten des pädiatrischen Teilnehmers
  • Personen, die nicht im Sozialversicherungssystem registriert sind

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Blutprobe

Entnahme von 10 ml Blut in einem EDTA-Röhrchen während:

  • Standard-Kontrollbesuch im Rahmen der Standardüberwachung der Erkrankung bei homozygoten und symptomatisch heterozygoten Patienten
  • Spezifischer Studienbesuch für asymptomatische heterozygote Patienten
  • Bluttest vor der Operation für Kontrollpersonen
Sonstiges: Blutprobe
Entnahme von 10 ml Blut in EDTA-Röhrchen pro Patient. Nach der Entnahme werden die Blutröhrchen innerhalb von 24 Stunden zum IRB (Biotherapy Research Institute) des Universitätsklinikums Montpellier transportiert, wo die Monozyten nach einem Vorschritt von Ficoll durch magnetische Sortierung auf der Grundlage der Expression des Oberflächenmarkers CD14+ isoliert werden . Anschließend werden die Monozyten bis zur Verwendung (Biobank) in Stickstoff bei -196 °C eingefroren. Anschließend werden Funktionsgewinnexperimente an Monozyten durchgeführt, indem sie mit der interessierenden microRNA oder der Kontrolle transfiziert werden. Die Expression des Pyrin-Proteins und seine Phosphorylierungsrate werden nach Induktion durch Immunpräzipitationsexperimente und anschließendem Western Blot bewertet. Die Aktivität des Pyrin-Inflammasoms wird auch anhand der Pyroptose- und Toxizitätsrate mithilfe des LDH-Tests untersucht. Alle diese Experimente werden in Abwesenheit und in Anwesenheit der microRNA durchgeführt, um ihre Rolle in der Pathophysiologie von FMF zu untersuchen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Quantifizierung des miR-326-Expressionsniveaus
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Analysieren Sie die Expressionsniveaus (Quantifizierung) von miRNA miR-326 in Blutmonozyten innerhalb der 4 Personengruppen: homozygot, symptomatisch heterozygot, asymptomatisch heterozygot für MEFV und Kontrollpersonen, um festzustellen, ob miR-326 die Entzündungsreaktion von beeinflusst oder nicht Monozyten.
1 Tag (bei Anmeldung)
Quantifizierung des MEFV-Expressionsniveaus
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Analysieren Sie die Expressionsniveaus (Quantifizierung) des MEFV-Gens in Blutmonozyten innerhalb der 4 Personengruppen: homozygot, symptomatisch heterozygot, asymptomatisch heterozygot für MEFV und Kontrollpersonen
1 Tag (bei Anmeldung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleich des miR-326-Expressionsniveaus
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Vergleichen Sie die Expressionsniveaus von miR-326 zwischen symptomatischen und asymptomatischen heterozygoten Gruppen.
1 Tag (bei Anmeldung)
Vergleich des MEFV-Ausdrucksniveaus
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Vergleichen Sie die Expressionsniveaus von MEFV zwischen symptomatischen und asymptomatischen heterozygoten Gruppen.
1 Tag (bei Anmeldung)
Sammlung von Blutproben
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Erstellen Sie eine Biobank (Einfrieren von aus Patientenproben extrahierten Monozyten), um anschließend andere miRNAs zu untersuchen
1 Tag (bei Anmeldung)
Expressionsniveaus anderer miRNA-Kandidaten, die auf MEFV abzielen
Zeitfenster: 1 Tag (bei Anmeldung)
Quantifizierung der Expressionsniveaus anderer miRNA-Kandidaten, die auf MEFV abzielen, innerhalb der 4 Teilnehmergruppen. Mithilfe einer derzeit durchgeführten Methylomstudie werden 5 miRNAs ausgewählt.
1 Tag (bei Anmeldung)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital, Montpellier

Ermittler

  • Hauptermittler: Eric JEZIORSKI, MD, University Hospital, Montpellier

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

2. Oktober 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

2. Oktober 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

2. Oktober 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. September 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. September 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. September 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • RECHMPL22_0296 - UF 8310

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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