Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценка роли микроРНК в патофизиологии семейной средиземноморской лихорадки FMF (miRinFMF)

12 сентября 2023 г. обновлено: University Hospital, Montpellier

Этюд роли микроARNs в физиопатологии средиземноморской семейной жизни

Генетический диагноз семейной средиземноморской лихорадки (СЛЛ) хорошо известен у гомозиготных пациентов. С другой стороны, хотя гетерозиготные люди теоретически являются здоровыми носителями, у 1/3 из них развиваются клинические симптомы ССЛ, и им может помочь профилактическое лечение. Это говорит о том, что механизмы проявления расстройств на сегодняшний день полностью не выяснены. Предварительные результаты, полученные в Институте регенеративной медицины и биотерапии (IRMB), позволяют предположить участие эпигенетического механизма в патогенезе FMF, и наша лаборатория имеет веские аргументы в пользу участия микроРНК (в частности, miR-326), которые являются негативными регуляторами FMF. экспрессия генов.

Это исследование носит поисковый характер и направлено на подтверждение роли микроРНК в клиническом проявлении ССЛ у пациентов и, таким образом, на изучение эпигенетических механизмов, которые могут объяснить вариабельность экспрессии этого расстройства.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — редкое аутовоспалительное заболевание, обусловленное мутациями гена MEFV (MEditerranean FeVer), вызывающее повторяющиеся эпизоды лихорадки и острого серозита (брюшины, плевры, синовиальной оболочки), начинающегося в раннем детстве.

Идентификация гена MEFV позволила разработать тест геномного секвенирования для подтверждения диагноза. Наиболее частыми мутациями являются M680I, M694V, V726A и M694I, расположенные в экзоне 10. Этот ген кодирует белок пирин, который после провоспалительного стимула способен собирать мультибелковый комплекс с образованием пириновой воспалительной сомы. Мутации гена MEFV приводят к изменению его экспрессии в клетках врожденной иммунной системы у пациентов с ССЛ, вызывая нарушение регуляции иммунного ответа, что приводит к аномальной секреции некоторых провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и IL-18.

FMF является аутосомно-рецессивным заболеванием. Таким образом, гетерозиготные люди являются теоретически здоровыми носителями. Тем не менее почти у 1/3 больных с клиническими симптомами ССЛ обнаруживают единичную гетерозиготную мутацию. На сегодняшний день не существует биологического маркера, позволяющего отличить гетерозиготных людей, у которых разовьется заболевание, от тех, у кого останется здоровыми носителями, что приводит к диагностическим ошибкам и задержкам в лечении. Было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих эти различия в экспрессии мутаций, будь то окружающая среда, участие других генов или участие эпигенетических модификаторов.

Среди механизмов, регулирующих экспрессию генов, микроРНК (миРНК), которые представляют собой небольшие некодирующие РНК, отрицательно регулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне путем связывания с последовательностями, расположенными преимущественно в области 3'UTR мРНК гена. Во многих публикациях сообщается, что они аномально выражены при различных патологиях. Совсем недавно об этом сообщили в FMF. Несколько исследований были сосредоточены на микроРНК как биомаркерах FMF без оценки их роли в патогенезе FMF.

Оценка роли miRNAs, специфически нацеленных на ген MEFV в миелоидных клетках (особенно моноцитах), и функционального влияния их модуляции в этих клетках, позволит углубить наше понимание физиопатологии FMF. Если микроРНК, специфически нацеленная на MEFV, будет иметь доказанную роль в патофизиологии FMF, она может в конечном итоге оказаться прогностическим биомаркером заболевания для гетерозиготных пациентов или даже будущей терапевтической мишенью.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

40

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Франция
      • Nîmes, Франция
        • University Hospital of Nimes
        • Главный следователь:
          • Tu Anh TRAN, MD
        • Контакт:
          • Tu Anh TRAN, MD
      • Paris, Франция
        • Robert Debré University Hospital of Paris
        • Контакт:
          • Ulrich MEINZER, MD
        • Главный следователь:
          • Ulrich MEINZER, MD
      • Paris, Франция
        • University Hospital of Paris Kremlin Bicêtre
        • Контакт:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
        • Главный следователь:
          • Isabelle KONE-PAUT, MD
      • Toulouse, Франция
        • University Hospital of Toulouse
        • Контакт:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD
        • Главный следователь:
          • Karine BROCHARD-PAYET, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

  • Пациент в возрасте ≥1 года
  • Масса тела ≥ 10 кг
  • Группа гомозиготных пациентов: пациенты, гомозиготные по MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A).
  • Группа симптоматических гетерозиготных пациентов: пациенты, гетерозиготные по гену MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A), соответствующие критериям Ялцинкая для диагностики ССЛ (лихорадка продолжительностью от 6 до 72 часов с минимум 3 приступами - боль в животе продолжительностью от 6 до 72 часов с минимум 3 приступа - Боль в груди продолжительностью от 6 до 72 часов с минимум 3 приступами - Артрит продолжительностью от 6 до 72 часов с минимум 3 приступами - Семейный анамнез ССЛ)
  • Группа бессимптомных гетерозиготных пациентов: пациенты, гетерозиготные по гену MEFV (M694V, M694I, M680I, V726A), которые не соответствуют критериям Ялцинкая для диагностики FMF.
  • Группа контрольных субъектов: отсутствие выявленного аутовоспалительного нарушения.

Критерий исключения:

  • Отсутствие получения информированного согласия участника или отсутствие информированного согласия законных представителей/опекунов педиатрического участника.
  • Субъекты, не зарегистрированные в системе социального обеспечения

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Отбор проб крови

Сбор 10 мл крови в пробирку с ЭДТА во время:

  • Стандартный контрольный визит в рамках стандартного наблюдения за заболеванием у гомозиготных и симптоматических гетерозиготных пациентов
  • Специальный исследовательский визит для бессимптомных гетерозиготных пациентов
  • Предоперационный анализ крови для контрольных субъектов
Другой: Забор крови
Сбор 10 мл крови в пробирки с ЭДТА на одного пациента. После сбора пробирки с кровью будут доставлены в течение 24 часов в IRB (Научно-исследовательский институт биотерапии) Университетской больницы Монпелье, где моноциты будут выделены методом магнитной сортировки на основе экспрессии поверхностного маркера CD14+ после предварительного этапа фиколла. . Затем моноциты будут заморожены в азоте при -196°C до использования (биобанк). Затем на моноцитах будут проведены эксперименты по увеличению функции путем трансфекции их интересующей или контрольной микроРНК. Экспрессию белка пирина и скорость его фосфорилирования будут оценивать после индукции с помощью экспериментов по иммунопреципитации с последующим вестерн-блоттингом. Активность пириновой воспалительной сомы также будет изучена путем изучения уровня пироптоза и токсичности с помощью теста ЛДГ. Все эти эксперименты будут проводиться в отсутствие и в присутствии микроРНК с целью изучения ее роли в патофизиологии ССЛ.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количественная оценка уровня экспрессии миР-326
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Проанализируйте уровни экспрессии (количественное определение) миРНК миР-326 в моноцитах крови в 4 группах индивидуумов: гомозиготных, симптоматических гетерозиготных, бессимптомных гетерозиготных по MEFV и контрольных субъектов, чтобы определить, влияет ли миР-326 на воспалительную реакцию моноциты.
1 день (при зачислении)
Количественная оценка уровня экспрессии MEFV
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Проанализировать уровни экспрессии (количественное определение) гена MEFV в моноцитах крови в 4 группах лиц: гомозиготных, симптоматических гетерозиготных, бессимптомных гетерозиготных по MEFV и контрольных субъектов.
1 день (при зачислении)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Сравнение уровней экспрессии миР-326
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Сравните уровни экспрессии миР-326 между симптоматическими и бессимптомными гетерозиготными группами.
1 день (при зачислении)
Сравнение уровня экспрессии MEFV
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Сравните уровни экспрессии MEFV между симптоматическими и бессимптомными гетерозиготными группами.
1 день (при зачислении)
Сбор образцов крови
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Создать биобанк (замораживание моноцитов, выделенных из образцов пациентов) для последующего изучения других микроРНК.
1 день (при зачислении)
Уровни экспрессии других микроРНК-кандидатов, нацеленных на MEFV
Временное ограничение: 1 день (при зачислении)
Количественная оценка уровней экспрессии других микроРНК-кандидатов, нацеленных на MEFV, в 4 группах участников. 5 микроРНК будут выбраны с использованием исследования метилома, которое проводится в настоящее время.
1 день (при зачислении)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University Hospital, Montpellier

Следователи

  • Главный следователь: Eric JEZIORSKI, MD, University Hospital, Montpellier

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

2 октября 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

2 октября 2025 г.

Завершение исследования (Оцененный)

2 октября 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 сентября 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 сентября 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 сентября 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 сентября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 сентября 2023 г.

Последняя проверка

1 сентября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • RECHMPL22_0296 - UF 8310

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться