Thérapie adjuvante pour le carcinome hépatocellulaire à haut risque après une transplantation hépatique

Critère d'intégration:

1. L'inscription volontaire, accompagnée de la signature d'un formulaire de consentement éclairé écrit, est une condition préalable à la participation à cette étude. Cela garantit que les participants entrent dans l’étude en fonction de leur propre décision et de leur compréhension des objectifs, des procédures et des risques potentiels de la recherche.
2. L'étude inclut des individus âgés de 18 à 75 ans inclus, sans aucune restriction de sexe. Cette large tranche d’âge et cette inclusion de genre permettent une représentation diversifiée des participants, facilitant ainsi une compréhension globale des résultats de l’étude selon différents profils démographiques.
3. Avant l'inscription, les participants doivent avoir subi une transplantation hépatique au cours des 4 à 8 semaines précédentes. Ce délai spécifique sert de critère d'inclusion pour garantir que les participants ont récemment subi l'intervention chirurgicale, permettant aux chercheurs d'étudier les effets de la transplantation dans un délai pertinent.

4. Les participants doivent avoir un diagnostic pathologique confirmé de carcinome hépatocellulaire (CHC) et répondre à au moins un des critères suivants :

   a) Imagerie préopératoire ou confirmation pathologique postopératoire du dépassement des critères de Milan.

   b) Présence d'invasion vasculaire majeure. c) Confirmation pathologique postopératoire de la présence d'une invasion microvasculaire (MVI).

   d) Imagerie préopératoire ou confirmation pathologique postopératoire de la présence de nodules satellites.

   e) Récidive du CHC après résection hépatique et transplantation hépatique ultérieure.

5. Les participants doivent avoir une espérance de vie prévue de plus de 3 mois.
6. Les participants ne devraient pas avoir reçu de traitement antitumoral systémique avant la transplantation hépatique, à l'exception de la chimioembolisation transartérielle préopératoire (TACE), de la médecine traditionnelle chinoise et du traitement par interféron.
7. Les participants doivent avoir un score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, indiquant un bon état fonctionnel.
8. La fonction hépatique des participants, telle qu'évaluée par le score de Child-Pugh, doit être classée dans le grade A, indiquant une fonction hépatique bien préservée.
9. Les patients AgHBs positifs doivent recevoir un traitement antiviral continu après la transplantation, en utilisant des médicaments antiviraux de première intention tels que l'entécavir, le ténofovir ou le ténofovir alafénamide.

10. Les participants doivent avoir une fonction hématologique et organique adéquate, sur la base des résultats des tests de laboratoire obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, comme suit :

    Tests de laboratoire (sauf indication contraire, pas de transfusion sanguine ni d'utilisation de G-CSF dans les 14 jours précédant le dépistage) :

    1. Hémoglobine ≥ 90 g/L.
    2. Nombre de globules blancs ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Numération plaquettaire ≥ 75 x 10^9/L.

       Tests biochimiques (pas d'utilisation d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) :

    5. Albumine sérique ≥ 28 g/L.
    6. Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
    7. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 fois la LSN.
    8. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 fois la LSN.

    9. Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) > 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule standard de Cockcroft-Gault) :

       - Pour les femmes : ClCr = ((140 - âge) x poids corporel (kg) x 0,85) / (72 x créatinine sérique [mg/dL]).

       • Pour les hommes : ClCr = ((140 - âge) x poids corporel (kg) x 1,00) / (72 x créatinine sérique [mg/dL]).

       Fonction de coagulation :

    10. Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou prolongation du temps de Quick ≤ 6 secondes.
    11. Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la LSN.

11. Femmes en âge de procréer : femmes qui acceptent de s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou qui utilisent une méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an. Pour les femmes qui ont eu des saignements menstruels et qui n'ont pas atteint un état postménopausique (absence continue de règles pendant ≥ 12 mois sans autre cause connue) et qui n'ont pas subi de procédures de stérilisation (ablation des ovaires et/ou de l'utérus), elles sont considérées comme étant du potentiel de procréation.

    1. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    2. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique, du mode de vie préféré des patients et des activités quotidiennes. Les méthodes d'abstinence périodiques (telles que les méthodes basées sur le calendrier, les méthodes de période d'ovulation, les méthodes symptothermiques ou les méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables.

12. Hommes : Hommes qui acceptent de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser une méthode de contraception et qui acceptent également de ne pas donner de sperme, tel que défini ci-dessous :

    1. Si la partenaire féminine est en âge de procréer, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou utiliser un préservatif plus une autre méthode contraceptive pour obtenir un taux d'échec contraceptif <1 % par an. Durant la même période, les patients de sexe masculin doivent également s’engager à ne pas donner de sperme. Si la partenaire féminine est déjà enceinte, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de rapports hétérosexuels ou utiliser un préservatif pour la contraception pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude pour éviter les effets potentiels sur le fœtus.
    2. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique, du mode de vie préféré des patients et des activités quotidiennes. Les méthodes d'abstinence périodiques (telles que les méthodes basées sur le calendrier, les méthodes de période d'ovulation, les méthodes symptothermiques ou les méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables.

Critère d'exclusion:

Selon les informations fournies, les patients suivants ne sont pas éligibles pour participer à cette étude.

1. Patients ayant déjà reçu un diagnostic histologique/cytologique de carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire, de carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde, de cholangiocarcinome ou d'autres composants similaires.

2. Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes autres que le carcinome hépatocellulaire, sauf s'ils répondent aux critères suivants :

   1. Patients ayant suivi un traitement potentiellement curatif et ne présentant aucun signe de la maladie au cours des 5 dernières années.
   2. Patients ayant subi avec succès une résection d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome épidermoïde, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome cervical in situ ou d'autres carcinomes in situ ; ou les patients qui ont été traités pour un cancer superficiel de la vessie, ont subi un traitement chirurgical et ont des marqueurs tumoraux de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) dans la plage normale.

3. Patients prenant simultanément des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QTc et/ou d'induire des torsades de pointes (Tdp) ou des médicaments affectant le métabolisme des médicaments.

   Patients ayant des antécédents connus ou suspectés d'allergies au sorafenib, au lenvatinib, au donafenib ou à des médicaments similaires.

4. Patients présentant des saignements actifs ou des anomalies de la coagulation, des tendances hémorragiques ou ceux subissant une thrombolyse, un traitement anticoagulant ou un traitement antiplaquettaire.
5. Patients ayant présenté une thrombose ou des événements thromboemboliques au cours des 6 derniers mois, tels qu'un accident vasculaire cérébral et/ou un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, etc.

7.Patients ayant présenté des saignements œsophagiens ou variqueux gastriques dus à une hypertension portale au cours des 6 derniers mois ou à tout événement hémorragique potentiellement mortel au cours des 3 derniers mois. Patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois ou des signes évidents de tendances hémorragiques gastro-intestinales, telles que des varices œsophagiennes à haut risque, des ulcères gastro-intestinaux localement actifs, du sang occulte fécal ≥(++), ne sont pas éligibles à l'inclusion. Si le sang occulte fécal est (+), un examen gastroscopie est nécessaire. Preuve ou antécédents de troubles du mécanisme hémorragique avec événements hémorragiques de grade ≥ 3 (CTC-AE 5,0), etc.

8.Patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus aigu du myocarde au cours des 6 derniers mois, une angine de poitrine sévère/instable ou un pontage aorto-coronarien, une insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA > 2), mal contrôlée ou nécessitant un traitement par stimulateur cardiaque pour arythmies, hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) malgré les médicaments.

9.Autres anomalies cliniques et de laboratoire importantes que l'investigateur considère comme ayant un impact sur l'évaluation de la sécurité, telles qu'un diabète incontrôlé, une maladie rénale chronique, une neuropathie périphérique de grade II ou supérieur (CTCAE V5.0), un dysfonctionnement thyroïdien, etc.

10.Infections graves actives ou mal contrôlées, notamment :

1. VIH-positif (anticorps VIH1/2).
2. Hépatite B active (positive pour l'AgHBs ou l'ADN du VHB > 2000 UI/ml et fonction hépatique anormale).
3. Hépatite C active (positive pour les anticorps anti-VHC ou l'ARN du VHC ≥ 103 copies/ml et fonction hépatique anormale).
4. Tuberculose active.

5. Autres infections actives non contrôlées (grade CTCAE V5.0 >2). 11.Patients qui ne se sont pas encore remis de l'intervention chirurgicale, présentant des plaies non cicatrisées ou des complications postopératoires graves.

   12.Patients souffrant de toxicomanie ou de toute condition médicale, psychologique ou sociale pouvant affecter l'étude, l'observance du patient ou potentiellement mettre en danger la sécurité des patients.

   13.Patients ayant reçu un traitement avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que la clarithromycine, l'indinavir, le kétoconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, le voriconazole, etc.) dans les 7 jours précédant la participation à l'étude ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que comme la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, la carbamazépine, la rifampine, la rifabutine, la rifapentine, le millepertuis, etc.) dans les 12 jours précédant la participation à l'étude.

   14. Destinataires d’une transplantation multiorganique. 15.Développement de métastases à distance dans le mois suivant la transplantation. 16.Participation à un autre essai clinique au cours des 30 derniers jours. 17.Durée de traitement incomplète inférieure à 3 mois. 18.Le jugement global de l'investigateur juge le patient inapte à participer à cette étude.