Adjuvante Therapie bei hepatozellulärem Karzinom mit hohem Risiko nach Lebertransplantation

Einschlusskriterien:

1. Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie ist die freiwillige Einschreibung, begleitet von der Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Dadurch wird sichergestellt, dass die Teilnehmer auf der Grundlage ihrer eigenen Entscheidung und ihres Verständnisses der Forschungsziele, Verfahren und potenziellen Risiken an der Studie teilnehmen.
2. Die Studie umfasst Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), ohne jegliche Geschlechtseinschränkung. Diese breite Altersspanne und Geschlechterintegration ermöglichen eine vielfältige Vertretung der Teilnehmer und erleichtern so ein umfassendes Verständnis der Studienergebnisse über verschiedene demografische Profile hinweg.
3. Vor der Einschreibung müssen sich die Teilnehmer innerhalb der letzten 4 bis 8 Wochen einer Lebertransplantation unterzogen haben. Dieser spezifische Zeitrahmen dient als Einschlusskriterium, um sicherzustellen, dass sich die Teilnehmer kürzlich dem chirurgischen Eingriff unterzogen haben, sodass Forscher die Auswirkungen der Transplantation innerhalb eines relevanten Zeitrahmens untersuchen können.

4. Die Teilnehmer müssen eine bestätigte pathologische Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) haben und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   a) Präoperative Bildgebung oder postoperative pathologische Bestätigung der Überschreitung der Milan-Kriterien.

   b) Vorliegen einer größeren Gefäßinvasion. c) Postoperative pathologische Bestätigung des Vorliegens einer mikrovaskulären Invasion (MVI).

   d) Präoperative Bildgebung oder postoperative pathologische Bestätigung des Vorhandenseins von Satellitenknötchen.

   e) Wiederauftreten eines HCC nach Leberresektion und anschließender Lebertransplantation.

5. Die voraussichtliche Lebenserwartung der Teilnehmer sollte mehr als 3 Monate betragen.
6. Die Teilnehmer sollten vor der Lebertransplantation keine systemische Antitumorbehandlung erhalten haben, mit Ausnahme einer präoperativen transarteriellen Chemoembolisation (TACE), traditioneller chinesischer Medizin und einer Interferonbehandlung.
7. Die Teilnehmer sollten einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben, was auf einen guten Funktionsstatus hinweist.
8. Die Leberfunktion der Teilnehmer sollte, gemessen anhand des Child-Pugh-Scores, als Grad A eingestuft werden, was auf eine gut erhaltene Leberfunktion hinweist.
9. HBsAg-positive Patienten sollten nach der Transplantation eine kontinuierliche antivirale Therapie mit antiviralen Erstlinienmedikamenten wie Entecavir, Tenofovir oder Tenofoviralafenamid erhalten.

10. Die Teilnehmer sollten über eine ausreichende hämatologische und Organfunktion verfügen, basierend auf den Labortestergebnissen, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden, wie folgt:

    Labortests (sofern nicht anders angegeben, keine Bluttransfusion oder Verwendung von G-CSF innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

    1. Hämoglobin ≥ 90 g/L.
    2. Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/L.

       Biochemische Tests (keine Verwendung von Albumin innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

    5. Serumalbumin ≥ 28 g/L.
    6. Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    7. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5-fache ULN.
    8. Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5-fache ULN.

    9. Kreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min (berechnet nach der Standardformel von Cockcroft-Gault):

       - Für Frauen: CrCl = ((140 - Alter) x Körpergewicht (kg) x 0,85) / (72 x Serumkreatinin [mg/dl]).

       • Für Männer: CrCl = ((140 – Alter) x Körpergewicht (kg) x 1,00) / (72 x Serumkreatinin [mg/dl]).

       Koagulationsfunktion:

    10. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder PT-Verlängerung ≤ 6 Sekunden.
    11. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN.

11. Frauen im gebärfähigen Alter: Frauen, die sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anzuwenden. Bei Frauen, bei denen es zu Menstruationsblutungen gekommen ist und die keinen postmenopausalen Zustand erreicht haben (andauerndes Ausbleiben der Menstruation für ≥ 12 Monate ohne andere bekannte Ursache) und die sich keiner Sterilisationsverfahren (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben, gelten sie als solche des gebärfähigen Potenzials.

    1. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonbasierte Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
    2. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie, dem bevorzugten Lebensstil des Patienten und den täglichen Aktivitäten bewertet werden. Periodische Abstinenzmethoden (z. B. kalenderbasierte Methoden, Methoden zur Eisprungperiode, symptothermische Methoden oder Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

12. Männer: Männer, die sich bereit erklären, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel anzuwenden und auch zustimmen, kein Sperma zu spenden, wie unten definiert:

    1. Wenn die Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen männliche Patienten während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder ein Kondom plus eine andere Verhütungsmethode verwenden, um eine Versagensrate der Empfängnisverhütung von <1 % zu erreichen. pro Jahr. Im gleichen Zeitraum müssen auch männliche Patienten einer Samenspende zustimmen. Wenn die Partnerin bereits schwanger ist, müssen männliche Patienten während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder ein Kondom zur Empfängnisverhütung verwenden, um mögliche Auswirkungen auf den Fötus zu vermeiden.
    2. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte im Verhältnis zur Dauer der klinischen Studie, dem bevorzugten Lebensstil des Patienten und den täglichen Aktivitäten bewertet werden. Periodische Abstinenzmethoden (z. B. kalenderbasierte Methoden, Methoden zur Eisprungperiode, symptothermische Methoden oder Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Den vorliegenden Informationen zufolge sind die folgenden Patienten nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet.

1. Patienten mit einer früheren histologischen/zytologischen Diagnose eines fibrolamellaren hepatozellulären Karzinoms, sarkomatoiden hepatozellulären Karzinoms, Cholangiokarzinoms oder anderer ähnlicher Komponenten.

2. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als hepatozellulärem Karzinom in der Vorgeschichte, es sei denn, sie erfüllen die folgenden Kriterien:

   1. Patienten, die sich einer potenziell kurativen Behandlung unterzogen haben und in den letzten 5 Jahren keine Krankheitssymptome festgestellt haben.
   2. Patienten, die sich erfolgreich einer Resektion eines Basalzellkarzinoms, Plattenepithelkarzinoms, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Zervixkarzinoms in situ oder anderer In-situ-Karzinome unterzogen haben; oder Patienten, die wegen oberflächlichem Blasenkrebs behandelt wurden, sich einer chirurgischen Behandlung unterzogen haben und deren Tumormarker des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) im normalen Bereich liegen.

3. Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsades de pointes (Tdp) auslösen können, oder Medikamente, die den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen.

   Patienten mit bekannten oder vermuteten Allergien gegen Sorafenib, Lenvatinib, Donafenib oder ähnliche Arzneimittel.

4. Patienten mit aktiven Blutungen oder Gerinnungsstörungen, Blutungsneigung oder Patienten, die sich einer Thrombolyse, Antikoagulanzientherapie oder Thrombozytenaggregationshemmung unterziehen.
5. Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten Thrombosen oder thromboembolische Ereignisse aufgetreten sind, wie z. B. Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie usw.

7. Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten eine Ösophagus- oder Magenvarizenblutung aufgrund einer portalen Hypertonie oder in den letzten 3 Monaten ein lebensbedrohliches Blutungsereignis aufgetreten ist. Patienten mit einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate oder eindeutigen Anzeichen einer Neigung zu Magen-Darm-Blutungen, wie z. B. Hochrisiko-Ösophagusvarizen, lokal aktive Magen-Darm-Geschwüre, okkultes Blut im Stuhl ≥(++), kommen nicht für die Aufnahme in die Studie in Frage. Wenn okkultes Blut im Stuhl (+) ist, ist eine Magenspiegelung erforderlich. Hinweise auf oder Vorgeschichte von Störungen des Blutungsmechanismus mit Blutungsereignissen ≥ Grad 3 (CTC-AE 5,0) usw.

8. Patienten mit klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akutem Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, schwerer/instabiler Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation, Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse >2), schlecht kontrolliert oder mit Herzschrittmachertherapie erforderlich Arrhythmien, schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg) trotz Medikamenteneinnahme.

9. Andere signifikante klinische und labortechnische Anomalien, die nach Ansicht des Prüfers Auswirkungen auf die Sicherheitsbewertung haben, wie unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung, periphere Neuropathie Grad II oder höher (CTCAE V5.0), Schilddrüsenfunktionsstörung usw.

10. Aktive oder schlecht kontrollierte schwere Infektionen, einschließlich:

1. HIV-positiv (HIV1/2-Antikörper).
2. Aktive Hepatitis B (positiv für HBsAg oder HBV-DNA > 2000 IE/ml und abnormale Leberfunktion).
3. Aktive Hepatitis C (positiv für HCV-Antikörper oder HCV-RNA ≥ 103 Kopien/ml und abnormale Leberfunktion).
4. Aktive Tuberkulose.

5. Andere unkontrollierte aktive Infektionen (CTCAE V5.0 >2 Grad). 11. Patienten, die sich noch nicht von der Operation erholt haben, mit nicht verheilten Wunden oder schweren postoperativen Komplikationen.

   12. Patienten mit Drogenmissbrauch oder anderen medizinischen, psychologischen oder sozialen Bedingungen, die die Studie beeinträchtigen können, Patientencompliance oder möglicherweise die Patientensicherheit gefährden.

   13. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studienteilnahme eine Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Clarithromycin, Indinavir, Ketoconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol usw.) oder mit starken CYP3A4-Induktoren (wie z B. Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut usw.) innerhalb von 12 Tagen vor Studienteilnahme.

   14.Empfänger einer Multiorgantransplantation. 15. Entwicklung einer Fernmetastasierung innerhalb eines Monats nach der Transplantation. 16. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage. 17. Unvollständige Behandlungsdauer von weniger als 3 Monaten. 18. Das umfassende Urteil des Prüfarztes hält den Patienten für ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie.