Adjuvante therapie voor hoogrisico hepatocellulair carcinoom na levertransplantatie

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige inschrijving, vergezeld van de ondertekening van een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier, is een voorwaarde voor deelname aan dit onderzoek. Dit zorgt ervoor dat deelnemers aan het onderzoek deelnemen op basis van hun eigen beslissing en begrip van de onderzoeksdoelstellingen, procedures en potentiële risico's.
2. Het onderzoek omvat personen tussen de 18 en 75 jaar, inclusief, zonder enige genderbeperkingen. Deze brede leeftijdscategorie en genderinclusiviteit zorgen voor een diverse vertegenwoordiging van de deelnemers, waardoor een uitgebreid inzicht in de onderzoeksresultaten in verschillende demografische profielen wordt vergemakkelijkt.
3. Voorafgaand aan inschrijving moeten deelnemers binnen de voorafgaande 4 tot 8 weken een levertransplantatie hebben ondergaan. Dit specifieke tijdsbestek dient als inclusiecriterium om ervoor te zorgen dat deelnemers onlangs de chirurgische ingreep hebben ondergaan, waardoor onderzoekers de effecten van de transplantatie binnen een relevant tijdsbestek kunnen onderzoeken.

4. Deelnemers moeten een bevestigde pathologische diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) hebben en aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

   a) Preoperatieve beeldvorming of postoperatieve pathologische bevestiging van overschrijding van de Milanese criteria.

   b) Aanwezigheid van grote vasculaire invasie. c) Postoperatieve pathologische bevestiging van de aanwezigheid van microvasculaire invasie (MVI).

   d) Preoperatieve beeldvorming of postoperatieve pathologische bevestiging van de aanwezigheid van satellietknobbeltjes.

   e) Herhaling van HCC na leverresectie en daaropvolgende levertransplantatie.

5. Deelnemers moeten een verwachte levensverwachting van meer dan 3 maanden hebben.
6. Deelnemers mogen voorafgaand aan de levertransplantatie geen systemische antitumorbehandeling hebben ondergaan, met uitzondering van preoperatieve transarteriële chemo-embolisatie (TACE), traditionele Chinese geneeskunde en behandeling met interferon.
7. Deelnemers moeten een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1, wat wijst op een goede functionele status.
8. De leverfunctie van de deelnemers, zoals beoordeeld aan de hand van de Child-Pugh-score, moet worden geclassificeerd als graad A, wat wijst op een goed bewaarde leverfunctie.
9. HBsAg-positieve patiënten moeten na de transplantatie continue antivirale therapie krijgen, waarbij gebruik wordt gemaakt van eerstelijns antivirale geneesmiddelen zoals entecavir, tenofovir of tenofoviralafenamide.

10. Deelnemers moeten een adequate hematologische en orgaanfunctie hebben, gebaseerd op de laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, en wel als volgt:

    Laboratoriumonderzoek (tenzij anders aangegeven, geen bloedtransfusie of gebruik van G-CSF binnen 14 dagen voorafgaand aan screening):

    1. Hemoglobine ≥ 90 g/l.
    2. Aantal witte bloedcellen ≥ 3,0 x 10^9/l.
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.

    4. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/l.

       Biochemische testen (geen gebruik van albumine binnen 14 dagen voorafgaand aan screening):

    5. Serumalbumine ≥ 28 g/l.
    6. Totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN).
    7. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 5 maal ULN.
    8. Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 keer ULN.

    9. Creatinine ≤ 1,5 keer ULN of creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min (berekend met behulp van de standaard Cockcroft-Gault-formule):

       - Voor vrouwen: CrCl = ((140 - leeftijd) x lichaamsgewicht (kg) x 0,85) / (72 x serumcreatinine [mg/dl]).

       • Voor mannen: CrCl = ((140 - leeftijd) x lichaamsgewicht (kg) x 1,00) / (72 x serumcreatinine [mg/dl]).

       Stollingsfunctie:

    10. International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of PT-verlenging ≤ 6 seconden.
    11. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN.

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden: Vrouwen die ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Voor vrouwen die menstruatiebloedingen hebben gehad en nog geen postmenopauzale toestand hebben bereikt (continue afwezigheid van menstruatie gedurende ≥12 maanden zonder enige andere bekende oorzaak) en die geen sterilisatieprocedures hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder), worden zij beschouwd als van het vruchtbaar potentieel.

    1. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, op hormonen gebaseerde anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
    2. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek, de voorkeurslevensstijl van de patiënt en de dagelijkse activiteiten. Periodieke onthoudingsmethoden (zoals op kalenders gebaseerde methoden, methoden voor de ovulatieperiode, symptothermische methoden of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

12. Mannen: Mannen die ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of anticonceptie te gebruiken en ook akkoord te gaan geen sperma te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Als de vrouwelijke partner zwanger kan worden, moeten mannelijke patiënten zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een condoom gebruiken in combinatie met een andere anticonceptiemethode om een ​​percentage falende anticonceptie van <1% te bereiken. per jaar. In dezelfde periode moeten mannelijke patiënten er ook mee instemmen geen sperma te doneren. Als de vrouwelijke partner al zwanger is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap of een condoom gebruiken als anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om mogelijke effecten op de foetus te voorkomen.
    2. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek, de voorkeurslevensstijl van de patiënt en de dagelijkse activiteiten. Periodieke onthoudingsmethoden (zoals op kalenders gebaseerde methoden, methoden voor de ovulatieperiode, symptothermische methoden of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

Volgens de verstrekte informatie komen de volgende patiënten niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

1. Patiënten met een eerdere histologische/cytologische diagnose van fibrolamellair hepatocellulair carcinoom, sarcomatoïde hepatocellulair carcinoom, cholangiocarcinoom of andere soortgelijke componenten.

2. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan hepatocellulair carcinoom, tenzij zij aan de volgende criteria voldoen:

   1. Patiënten die een potentieel curatieve behandeling hebben ondergaan en die de afgelopen vijf jaar geen aanwijzingen voor de ziekte hebben.
   2. Patiënten die met succes een resectie van basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalscarcinoom in situ of andere in situ carcinomen hebben ondergaan; of patiënten die zijn behandeld voor oppervlakkige blaaskanker, een chirurgische behandeling hebben ondergaan en prostaatspecifieke antigeen (PSA)-tumormarkers hebben die binnen het normale bereik liggen.

3. Patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die het QTc-interval kunnen verlengen en/of torsades de pointes (Tdp) kunnen veroorzaken of medicijnen die het geneesmiddelmetabolisme beïnvloeden.

   Patiënten met een bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van allergieën voor sorafenib, lenvatinib, donafenib of soortgelijke geneesmiddelen.

4. Patiënten met actieve bloedingen of stollingsafwijkingen, bloedingsneigingen, of patiënten die trombolyse, antistollingstherapie of bloedplaatjesaggregatieremmers ondergaan.
5. Patiënten die in de afgelopen 6 maanden trombose of trombo-embolische voorvallen hebben gehad, zoals beroerte en/of TIA, diepe veneuze trombose, longembolie, enz.

7.Patiënten die in de afgelopen 6 maanden slokdarm- of maagvariceale bloedingen als gevolg van portale hypertensie hebben gehad, of een levensbedreigende bloeding in de afgelopen 3 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden of met duidelijk bewijs van neiging tot gastro-intestinale bloedingen, zoals risicovolle slokdarmvarices, lokaal actieve gastro-intestinale zweren, fecaal occult bloed ≥(++), komen niet in aanmerking voor opname. Als fecaal occult bloed (+) is, is een gastroscopieonderzoek vereist. Bewijs of geschiedenis van stoornissen van het bloedingsmechanisme met bloedingen van graad ≥3 (CTC-AE 5.0), enz.

8. Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder maar niet beperkt tot een acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ernstige/instabiele angina of coronaire bypass-transplantatie, congestief hartfalen (NYHA-klasse >2), slecht onder controle of waarvoor pacemakertherapie nodig is hartritmestoornissen, slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) ondanks medicatie.

9. Andere significante klinische en laboratoriumafwijkingen die volgens de onderzoeker van invloed zijn op de veiligheidsbeoordeling, zoals ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte, perifere neuropathie van graad II of hoger (CTCAE V5.0), schildklierdisfunctie, enz.

10. Actieve of slecht gecontroleerde ernstige infecties, waaronder:

1. HIV-positief (HIV1/2-antilichaam).
2. Actieve hepatitis B (positief voor HBsAg of HBV DNA>2000 IE/ml en abnormale leverfunctie).
3. Actieve hepatitis C (positief voor HCV-antilichaam of HCV-RNA ≥103 kopieën/ml en abnormale leverfunctie).
4. Actieve tuberculose.

5. Andere ongecontroleerde actieve infecties (CTCAE V5.0 >2 graad). 11.Patiënten die nog niet hersteld zijn van een operatie, met niet-genezen wonden of ernstige postoperatieve complicaties.

   12.Patiënten met middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale aandoeningen die van invloed kunnen zijn op het onderzoek, de therapietrouw van de patiënt of die de veiligheid van de patiënt mogelijk in gevaar brengen.

   13.Patiënten die binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek zijn behandeld met krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, indinavir, ketoconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, enz.) of met krachtige CYP3A4-inductoren (zoals (zoals fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, sint-janskruid, etc.) binnen 12 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

   14. Ontvangers van een multi-orgaantransplantatie. 15.Ontwikkeling van metastasen op afstand binnen 1 maand na transplantatie. 16.Deelname aan een andere klinische proef in de afgelopen 30 dagen. 17. Onvolledige behandelingsduur van minder dan 3 maanden. 18. Het alomvattende oordeel van de onderzoeker acht de patiënt ongeschikt voor deelname aan dit onderzoek.