Адъювантная терапия гепатоцеллюлярной карциномы высокого риска после трансплантации печени

Критерии включения:

1. Добровольное зачисление, сопровождаемое подписанием письменной формы информированного согласия, является обязательным условием для участия в этом исследовании. Это гарантирует, что участники присоединяются к исследованию на основании собственного решения и понимания целей, процедур и потенциальных рисков исследования.
2. В исследование включены лица в возрасте от 18 до 75 лет включительно без каких-либо гендерных ограничений. Такой широкий возрастной диапазон и гендерная инклюзивность позволяют обеспечить разнообразное представительство участников, способствуя всестороннему пониманию результатов исследования для разных демографических профилей.
3. До включения участники должны были пройти трансплантацию печени в течение предшествующих 4–8 недель. Этот конкретный временной интервал служит критерием включения, гарантирующим, что участники недавно перенесли хирургическую процедуру, что позволяет исследователям исследовать последствия трансплантации в соответствующие сроки.

4. Участники должны иметь подтвержденный патологический диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

   а) Предоперационная визуализация или послеоперационное патологическое подтверждение превышения Миланских критериев.

   б) Наличие крупной сосудистой инвазии. в) Послеоперационное патологоанатомическое подтверждение наличия микрососудистой инвазии (МВИ).

   г) Предоперационная визуализация или послеоперационное патологическое подтверждение наличия сателлитных узелков.

   д) Рецидив ГЦК после резекции печени и последующей трансплантации печени.

5. Ожидаемая продолжительность жизни участников должна составлять более 3 месяцев.
6. Участники не должны были получать системное противоопухолевое лечение до трансплантации печени, за исключением предоперационной трансартериальной химиоэмболизации (ТАСЕ), традиционной китайской медицины и лечения интерфероном.
7. Участники должны иметь оценку работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1, что указывает на хороший функциональный статус.
8. Функция печени участников, оцененная по шкале Чайлд-Пью, должна быть классифицирована как степень А, что указывает на хорошо сохраненную функцию печени.
9. HBsAg-положительные пациенты должны получать непрерывную противовирусную терапию после трансплантации с использованием противовирусных препаратов первой линии, таких как энтекавир, тенофовир или тенофовир алафенамид.

10. Участники должны иметь адекватную гематологическую и органную функцию на основании результатов лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, а именно:

    Лабораторные исследования (если не указано иное, отсутствие переливания крови или использования Г-КСФ в течение 14 дней до скрининга):

    1. Гемоглобин ≥ 90 г/л.
    2. Количество лейкоцитов ≥ 3,0 x 10^9/л.
    3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л.

    4. Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10^9/л.

       Биохимические тесты (без использования альбумина в течение 14 дней до скрининга):

    5. Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л.
    6. Общий билирубин в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
    7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 5 раз выше ВГН.
    8. Щелочная фосфатаза (ЩФ) в 5 раз превышает ВГН.

    9. Креатинин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или клиренс креатинина (CrCl) > 50 мл/мин (рассчитывается по стандартной формуле Кокрофта-Голта):

       - Для женщин: CrCl = ((140 - возраст) x масса тела (кг) x 0,85) / (72 x сывороточный креатинин [мг/дл]).

       • Для мужчин: CrCl = ((140 - возраст) x масса тела (кг) x 1,00) / (72 x креатинин сыворотки [мг/дл]).

       Функция коагуляции:

    10. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или удлинение ПВ ≤ 6 секунд.
    11. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы.

11. Женщины детородного возраста: женщины, которые соглашаются воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или используют метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Женщины, у которых было менструальное кровотечение и не достигли состояния постменопаузы (постоянное отсутствие менструации в течение ≥12 месяцев без какой-либо другой известной причины) и не подвергались процедурам стерилизации (удаление яичников и/или матки), они считаются детородного потенциала.

    1. Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
    2. Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования, предпочтительного образа жизни пациентов и их повседневной деятельности. Методы периодического воздержания (такие как календарные методы, методы периода овуляции, симптотермальные методы или методы после овуляции) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

12. Мужчины: Мужчины, которые соглашаются воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, а также соглашаются не сдавать сперму, как определено ниже:

    1. Если партнерша имеет детородный потенциал, пациенты мужского пола должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или использовать презерватив в сочетании с другим методом контрацепции для достижения уровня неэффективности контрацепции <1%. в год. В тот же период пациенты мужского пола также должны дать согласие не сдавать сперму. Если партнерша уже беременна, пациенты мужского пола должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив для контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать потенциального воздействия на плод.
    2. Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования, предпочтительного образа жизни пациентов и их повседневной деятельности. Методы периодического воздержания (такие как календарные методы, методы периода овуляции, симптотермальные методы или методы после овуляции) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

Согласно предоставленной информации, следующие пациенты не имеют права участвовать в этом исследовании.

1. Пациенты с предыдущим гистологическим/цитологическим диагнозом фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы, саркоматоидной гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы или других подобных компонентов.

2. Пациенты с в анамнезе злокачественными новообразованиями, отличными от гепатоцеллюлярной карциномы, если они не соответствуют следующим критериям:

   1. Пациенты, прошедшие потенциально излечивающее лечение и не имеющие признаков заболевания в течение последних 5 лет.
   2. Пациенты, успешно перенесшие резекцию базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ; или пациенты, которые лечились от поверхностного рака мочевого пузыря, перенесли хирургическое лечение и имеют опухолевые маркеры простатспецифического антигена (ПСА) в пределах нормы.

3. Пациенты, которые одновременно принимают лекарства, которые могут удлинять интервал QTc и/или вызывать трепетание-мерцание (Tdp), или лекарства, влияющие на метаболизм лекарств.

   Пациенты с известной или предполагаемой аллергией на сорафениб, ленватиниб, донафениб или аналогичные препараты в анамнезе.

4. Пациенты с активным кровотечением или нарушениями коагуляции, склонностью к кровотечениям или те, кто проходит тромболизис, антикоагулянтную терапию или антиагрегантную терапию.
5. Пациенты, у которых в течение последних 6 месяцев наблюдались тромбозы или тромбоэмболические явления, такие как инсульт и/или транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и т. д.

7. Пациенты, у которых в течение последних 6 месяцев наблюдалось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка вследствие портальной гипертензии или любое опасное для жизни кровотечение в течение последних 3 месяцев. Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе в течение последних 6 месяцев или с явными признаками склонности к желудочно-кишечным кровотечениям, например, с варикозно расширенными венами пищевода высокого риска, локально активными желудочно-кишечными язвами, скрытой кровью в кале ≥(++), не подлежат включению. При наличии в кале скрытой крови (+) необходимо гастроскопическое исследование. Наличие или наличие в анамнезе нарушений механизма кровотечения с кровотечениями ≥3 степени (CTC-AE 5,0) и т. д.

8. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование, застойную сердечную недостаточность (класс >2 по NYHA), плохо контролируемую или требующую кардиостимуляторной терапии для аритмии, плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥90 мм рт. ст.), несмотря на прием лекарств.

9. Другие существенные клинические и лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, влияют на оценку безопасности, такие как неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек, периферическая нейропатия II степени или выше (CTCAE V5.0), дисфункция щитовидной железы и т. д.

10.Активные или плохо контролируемые тяжелые инфекции, в том числе:

1. ВИЧ-положительный (антитела к ВИЧ1/2).
2. Активный гепатит В (положительный результат на HBsAg или ДНК HBV >2000 МЕ/мл и нарушение функции печени).
3. Активный гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС или РНК ВГС ≥103 копий/мл и нарушение функции печени).
4. Активный туберкулез.

5. Другие неконтролируемые активные инфекции (CTCAE V5.0 >2 степени). 11.Пациенты, еще не восстановившиеся после операции, с незажившими ранами или тяжелыми послеоперационными осложнениями.

   12. Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами или любыми медицинскими, психологическими или социальными состояниями, которые могут повлиять на исследование, соблюдение режима лечения или потенциально поставить под угрозу безопасность пациента.

   13. Пациенты, которые получали лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кларитромицин, индинавир, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол и т. д.) в течение 7 дней до участия в исследовании или мощными индукторами CYP3A4 (такими как как фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, зверобой и т. д.) в течение 12 дней до участия в исследовании.

   14.Реципиенты полиорганной трансплантации. 15.Развитие отдаленных метастазов в течение 1 месяца после трансплантации. 16.Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней. 17. Неполная продолжительность лечения менее 3 месяцев. 18. Исчерпывающее заключение исследователя считает пациента непригодным для участия в этом исследовании.