Terapia adjuvante para carcinoma hepatocelular de alto risco pós-transplante de fígado

Critério de inclusão:

1. A inscrição voluntária, acompanhada da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido por escrito, é pré-requisito para participação neste estudo. Isso garante que os participantes entrem no estudo com base em sua própria decisão e compreensão dos objetivos, procedimentos e riscos potenciais da pesquisa.
2. O estudo inclui indivíduos com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos, inclusive, sem quaisquer restrições de género. Esta ampla faixa etária e inclusão de género permitem uma representação diversificada dos participantes, facilitando uma compreensão abrangente dos resultados do estudo em diferentes perfis demográficos.
3. Antes da inscrição, os participantes devem ter sido submetidos a um transplante de fígado nas 4 a 8 semanas anteriores. Esse prazo específico serve como critério de inclusão para garantir que os participantes tenham sido submetidos recentemente ao procedimento cirúrgico, permitindo aos pesquisadores investigar os efeitos do transplante em um prazo relevante.

4. Os participantes devem ter diagnóstico patológico confirmado de carcinoma hepatocelular (CHC) e atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

   a) Imagens pré-operatórias ou confirmação patológica pós-operatória de superação dos critérios de Milão.

   b) Presença de grande invasão vascular. c) Confirmação patológica pós-operatória da presença de invasão microvascular (IVM).

   d) Imagem pré-operatória ou confirmação patológica pós-operatória da presença de nódulos satélites.

   e) Recorrência de CHC após ressecção hepática e posterior transplante hepático.

5. Os participantes devem ter uma expectativa de vida prevista de mais de 3 meses.
6. Os participantes não deveriam ter recebido tratamento antitumoral sistêmico antes do transplante de fígado, com exceção de quimioembolização transarterial pré-operatória (TACE), medicina tradicional chinesa e tratamento com interferon.
7. Os participantes devem ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, indicando bom estado funcional.
8. A função hepática dos participantes, avaliada pelo escore de Child-Pugh, deve ser classificada como Grau A, indicando função hepática bem preservada.
9. Pacientes HBsAg-positivos devem receber terapia antiviral contínua pós-transplante, utilizando medicamentos antivirais de primeira linha, como entecavir, tenofovir ou tenofovir alafenamida.

10. Os participantes devem ter função hematológica e orgânica adequada, com base nos resultados dos exames laboratoriais obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo, como segue:

    Exames laboratoriais (a menos que especificado de outra forma, nenhuma transfusão de sangue ou uso de G-CSF nos 14 dias anteriores à triagem):

    1. Hemoglobina ≥ 90 g/L.
    2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L.

       Exames bioquímicos (sem uso de albumina nos 14 dias anteriores à triagem):

    5. Albumina sérica ≥ 28 g/L.
    6. Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN).
    7. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 vezes o LSN.
    8. Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 vezes o LSN.

    9. Creatinina ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 50 mL/min (calculada usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault):

       - Para mulheres: CrCl = ((140 - idade) x peso corporal (kg) x 0,85) / (72 x creatinina sérica [mg/dL]).

       • Para homens: CrCl = ((140 - idade) x peso corporal (kg) x 1,00) / (72 x creatinina sérica [mg/dL]).

       Função de coagulação:

    10. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o Limite Superior do Normal (LSN) ou prolongamento do TP ≤ 6 segundos.
    11. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o LSN.

11. Mulheres com potencial para engravidar: Mulheres que concordam em se abster de relações heterossexuais durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou usam um método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano. Para mulheres que tiveram sangramento menstrual e não atingiram um estado pós-menopausa (ausência contínua de menstruação por ≥12 meses sem qualquer outra causa conhecida) e não foram submetidas a procedimentos de esterilização (remoção de ovários e/ou útero), elas são consideradas de potencial para engravidar.

    1. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos baseados em hormônios que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
    2. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico, ao estilo de vida preferido dos pacientes e às atividades diárias. Métodos periódicos de abstinência (como métodos baseados em calendário, métodos de período de ovulação, métodos sintotérmicos ou métodos pós-ovulação) e abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

12. Homens: Homens que concordam em se abster de relações heterossexuais ou usam métodos contraceptivos e também concordam em não doar esperma, conforme definido abaixo:

    1. Se a parceira tiver potencial para engravidar, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de relações heterossexuais durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo ou usar preservativo mais outro método contraceptivo para atingir uma taxa de falha contraceptiva de <1% por ano. Durante o mesmo período, os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma. Se a parceira já estiver grávida, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de relações heterossexuais ou usar preservativo como contracepção durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo para evitar efeitos potenciais no feto.
    2. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico, ao estilo de vida preferido dos pacientes e às atividades diárias. Métodos periódicos de abstinência (como métodos baseados em calendário, métodos de período de ovulação, métodos sintotérmicos ou métodos pós-ovulação) e abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

De acordo com as informações fornecidas, os seguintes pacientes não são elegíveis para participação neste estudo.

1. Pacientes com diagnóstico histológico/citológico prévio de carcinoma hepatocelular fibrolamelar, carcinoma hepatocelular sarcomatóide, colangiocarcinoma ou outros componentes semelhantes.

2. Pacientes com histórico de outras doenças malignas além do carcinoma hepatocelular, a menos que atendam aos seguintes critérios:

   1. Pacientes que foram submetidos a tratamento potencialmente curativo e não apresentam evidências da doença nos últimos 5 anos.
   2. Pacientes que foram submetidos com sucesso à ressecção de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical in situ ou outros carcinomas in situ; ou pacientes que foram tratados para câncer superficial de bexiga, foram submetidos a tratamento cirúrgico e apresentam marcadores tumorais de antígeno específico da próstata (PSA) dentro da faixa normal.

3. Pacientes que estejam tomando concomitantemente medicamentos que possam prolongar o intervalo QTc e/ou induzir torsades de pointes (Tdp) ou medicamentos que afetem o metabolismo dos medicamentos.

   Pacientes com histórico conhecido ou suspeito de alergia a sorafenibe, lenvatinibe, donafenibe ou medicamentos similares.

4. Pacientes com sangramento ativo ou anormalidades de coagulação, tendências hemorrágicas ou aqueles submetidos a trombólise, terapia anticoagulante ou terapia antiplaquetária.
5. Pacientes que sofreram trombose ou eventos tromboembólicos nos últimos 6 meses, como acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc.

7.Pacientes que apresentaram sangramento de varizes esofágicas ou gástricas devido à hipertensão portal nos últimos 6 meses ou qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses. Pacientes com histórico de sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses ou evidência clara de tendências de sangramento gastrointestinal, como varizes esofágicas de alto risco, úlceras gastrointestinais localmente ativas, sangue oculto nas fezes ≥(++), não são elegíveis para inclusão. Se o sangue oculto nas fezes for (+), é necessário um exame de gastroscopia. Evidência ou história de distúrbios do mecanismo de sangramento com eventos hemorrágicos de grau ≥3 (CTC-AE 5.0), etc.

8. Pacientes com doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe NYHA > 2), mal controlada ou necessitando de terapia com marca-passo para arritmias, hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg) apesar da medicação.

9.Outras anormalidades clínicas e laboratoriais significativas que o investigador considera impactar a avaliação de segurança, como diabetes não controlada, doença renal crônica, neuropatia periférica de grau II ou superior (CTCAE V5.0), disfunção tireoidiana, etc.

10. Infecções graves ativas ou mal controladas, incluindo:

1. HIV positivo (anticorpo HIV1/2).
2. Hepatite B ativa (positiva para HBsAg ou HBV DNA >2.000 UI/ml e função hepática anormal).
3. Hepatite C ativa (positiva para anticorpo VHC ou RNA VHC≥103 cópias/ml e função hepática anormal).
4. Tuberculose ativa.

5. Outras infecções ativas não controladas (CTCAE V5.0 > grau 2). 11.Pacientes que ainda não se recuperaram da cirurgia, com feridas não cicatrizadas ou complicações pós-operatórias graves.

   12.Pacientes com abuso de substâncias ou quaisquer condições médicas, psicológicas ou sociais que possam afetar o estudo, a adesão do paciente ou potencialmente colocar em risco a segurança do paciente.

   13.Pacientes que receberam tratamento com inibidores potentes do CYP3A4 (como claritromicina, indinavir, cetoconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) dentro de 7 dias antes da participação no estudo ou indutores potentes do CYP3A4 (como como fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, erva de São João, etc.) nos 12 dias anteriores à participação no estudo.

   14.Destinatários de transplante de múltiplos órgãos. 15.Desenvolvimento de metástases à distância dentro de 1 mês após o transplante. 16.Participação em outro ensaio clínico nos últimos 30 dias. 17. Duração do tratamento incompleto inferior a 3 meses. 18. O julgamento abrangente do investigador considera o paciente inadequado para participação neste estudo.