Adjuvanttihoito suuren riskin hepatosellulaariseen karsinoomaan maksansiirron jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen ilmoittautuminen, johon liittyy kirjallisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen, on edellytys tähän tutkimukseen osallistumiselle. Näin varmistetaan, että osallistujat pääsevät tutkimukseen oman päätöksensä ja tutkimuksen tavoitteiden, menettelytapojen ja mahdollisten riskien ymmärtämisen perusteella.
2. Tutkimukseen osallistuvat 18–75-vuotiaat henkilöt ilman sukupuolirajoituksia. Tämä laaja ikähaarukka ja sukupuolen mukaan ottaminen mahdollistavat osallistujien monipuolisen edustuksen, mikä helpottaa kokonaisvaltaista ymmärrystä opintojen tuloksista eri väestöprofiileissa.
3. Ennen ilmoittautumista osallistujille on oltava suoritettu maksansiirto edellisten 4–8 viikon aikana. Tämä tietty aikakehys toimii sisällyttämiskriteerinä sen varmistamiseksi, että osallistujat ovat äskettäin läpikäyneet kirurgisen toimenpiteen, mikä antaa tutkijoille mahdollisuuden tutkia elinsiirron vaikutuksia asianmukaisen aikakehyksen sisällä.

4. Osallistujilla on oltava vahvistettu patologinen hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) diagnoosi ja heidän on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

   a) Preoperatiivinen kuvantaminen tai leikkauksen jälkeinen patologinen vahvistus Milanon kriteerien ylittymisestä.

   b) Suuren verisuoniinvaasion esiintyminen. c) Leikkauksen jälkeinen patologinen vahvistus mikrovaskulaarisen invaasion (MVI) esiintymisestä.

   d) Pre-operatiivinen kuvantaminen tai leikkauksen jälkeinen patologinen vahvistus satelliittikyhmyjen esiintymisestä.

   e) HCC:n uusiutuminen maksaresektion ja sitä seuranneen maksansiirron jälkeen.

5. Osallistujien arvioitu elinajanodote on oltava yli 3 kuukautta.
6. Osallistujat eivät saa olla saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa ennen maksansiirtoa, lukuun ottamatta leikkausta edeltävää transarteriaalista kemoembolisaatiota (TACE), perinteistä kiinalaista lääketiedettä ja interferonihoitoa.
7. Osallistujilla tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0–1, mikä osoittaa hyvää toimintatilaa.
8. Osallistujien maksan toiminta Child-Pugh-pistemäärän perusteella arvioituna tulisi luokitella A-luokkaan, mikä osoittaa hyvin säilyneen maksan toiminnan.
9. HBsAg-positiivisten potilaiden tulee saada jatkuvaa viruslääkitystä transplantaation jälkeen käyttämällä ensilinjan viruslääkkeitä, kuten entekaviiria, tenofoviiria tai tenofoviirialafenamidia.

10. Osallistujilla tulee olla riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista saatujen laboratoriotestien tulosten perusteella seuraavasti:

    Laboratoriokokeet (ellei toisin mainita, ei verensiirtoa tai G-CSF:n käyttöä 14 päivää ennen seulontaa):

    1. Hemoglobiini ≥ 90 g/l.
    2. Valkosolujen määrä ≥ 3,0 x 10^9/l.
    3. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.

    4. Verihiutalemäärä ≥ 75 x 10^9/l.

       Biokemialliset testit (ei albumiinia käytetä 14 päivää ennen seulontaa):

    5. Seerumin albumiini ≥ 28 g/l.
    6. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (ULN).
    7. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 kertaa ULN.
    8. Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5 kertaa ULN.

    9. Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin standardikaavalla):

       - Naiset: CrCl = ((140 - ikä) x ruumiinpaino (kg) x 0,85) / (72 x seerumin kreatiniini [mg/dl]).

       • Miehet: CrCl = ((140 - ikä) x ruumiinpaino (kg) x 1,00) / (72 x seerumin kreatiniini [mg/dl]).

       Koagulaatiotoiminto:

    10. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai PT:n pidentyminen ≤ 6 sekuntia.
    11. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 kertaa ULN.

11. Naiset, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi: Naiset, jotka suostuvat pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai käyttävät ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Naisilla, joilla on ollut kuukautisvuotoa ja jotka eivät ole saavuttaneet postmenopausaalista tilaa (kuukautisten jatkuva poissaolo ≥ 12 kuukauden ajan ilman muuta tunnettua syytä) ja joille ei ole tehty sterilointitoimenpiteitä (munasarjojen ja/tai kohtun poisto), heidän katsotaan olevan hedelmällisessä iässä olevasta.

    1. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonipohjaiset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
    2. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon, potilaan toivomaan elämäntapaan ja päivittäiseen toimintaan. Jaksottaiset raittiusmenetelmät (kuten kalenteripohjaiset menetelmät, ovulaatiojakson menetelmät, oireenmukaiset menetelmät tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

12. Miehet: Miehet, jotka suostuvat pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään ehkäisyä ja suostuvat myös olemaan luovuttamatta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

    1. Jos naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, miespotilaiden on pidättäydyttävä heteroseksuaalisesta yhdynnästä hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai käytettävä kondomia ja muuta ehkäisymenetelmää, jotta ehkäisy epäonnistuu < 1 %. vuodessa. Samana aikana miespotilaiden on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä. Jos naispuolinen kumppani on jo raskaana, miespotilaiden tulee pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttää kondomia ehkäisyyn hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen mahdollisten sikiövaikutusten välttämiseksi.
    2. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon, potilaan toivomaan elämäntapaan ja päivittäiseen toimintaan. Jaksottaiset raittiusmenetelmät (kuten kalenteripohjaiset menetelmät, ovulaatiojakson menetelmät, oireenmukaiset menetelmät tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

Annettujen tietojen mukaan seuraavat potilaat eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen.

1. Potilaat, joilla on aiempi histologinen/sytologinen diagnoosi fibrolamellaarisesta hepatosellulaarisesta karsinoomasta, sarkomatoidisesta hepatosellulaarisesta karsinoomasta, kolangiokarsinoomasta tai muista vastaavista komponenteista.

2. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin hepatosellulaarinen syöpä, elleivät he täytä seuraavia kriteerejä:

   1. Potilaat, jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa ja joilla ei ole viitteitä sairaudesta viimeisen viiden vuoden aikana.
   2. Potilaat, joille on tehty onnistuneesti tyvisolukarsinooman, levyepiteelisyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, kohdunkaulan karsinooman in situ tai muiden in situ karsinoomien resektio; tai potilaat, joita on hoidettu pinnallisen virtsarakon syövän vuoksi, joille on tehty kirurginen hoito ja joilla on eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) kasvainmarkkerit normaalialueella.

3. Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat pidentää QTc-aikaa ja/tai aiheuttaa torsades de pointes (Tdp) tai lääkkeitä, jotka vaikuttavat lääkeaineenvaihduntaan.

   Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään olevan allergioita sorafenibille, lenvatinibille, donafenibille tai vastaaville lääkkeille.

4. Potilaat, joilla on aktiivista verenvuotoa tai hyytymishäiriöitä, verenvuototaipumus tai jotka saavat trombolyysihoitoa, antikoagulanttihoitoa tai verihiutaleiden toimintaa estävää hoitoa.
5. Potilaat, joilla on ollut tromboosia tai tromboembolisia tapahtumia viimeisen 6 kuukauden aikana, kuten aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos, keuhkoembolia jne.

7. Potilaat, joilla on ollut ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuverenvuotoa portaaliverenpaineen vuoksi viimeisen 6 kuukauden aikana tai mikä tahansa hengenvaarallinen verenvuoto viimeisen 3 kuukauden aikana. Potilaita, joilla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa viimeisten 6 kuukauden aikana tai joilla on selkeitä todisteita ruoansulatuskanavan verenvuodosta, kuten suuren riskin ruokatorven suonikohjuja, paikallisesti aktiivisia maha-suolikanavan haavaumia, piilevää verta ulosteessa ≥(++), ei voida ottaa mukaan. Jos piilevää verta ulosteessa on (+), tarvitaan gastroskopiatutkimus. Todisteet tai historia verenvuotomekanismin häiriöistä, joihin liittyy ≥3 asteen (CTC-AE 5.0) verenvuototapahtumia jne.

8. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien muun muassa akuutti sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, vaikea/epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon ohitusleikkaus, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka > 2), huonosti hallinnassa tai jotka tarvitsevat sydämentahdistinhoitoa rytmihäiriöt, huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg) lääkityksestä huolimatta.

9. Muut merkittävät kliiniset ja laboratoriopoikkeavuudet, joiden tutkija katsoo vaikuttavan turvallisuusarviointiin, kuten hallitsematon diabetes, krooninen munuaissairaus, perifeerinen neuropatia, asteen II tai korkeampi (CTCAE V5.0), kilpirauhasen toimintahäiriö jne.

10. Aktiiviset tai huonosti hallitut vakavat infektiot, mukaan lukien:

1. HIV-positiivinen (HIV1/2-vasta-aine).
2. Aktiivinen hepatiitti B (positiivinen HBsAg:lle tai HBV DNA:lle > 2000 IU/ml ja epänormaali maksan toiminta).
3. Aktiivinen C-hepatiitti (positiivinen HCV-vasta-aineelle tai HCV-RNA:lle ≥103 kopiota/ml ja epänormaali maksan toiminta).
4. Aktiivinen tuberkuloosi.

5. Muut hallitsemattomat aktiiviset infektiot (CTCAE V5.0 >2 astetta). 11. Potilaat, jotka eivät ole vielä toipuneet leikkauksesta, joilla on parantumattomia haavoja tai vakavia postoperatiivisia komplikaatioita.

   12. Potilaat, joilla on päihteiden väärinkäyttö tai mikä tahansa lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimukseen, potilaan hoitomyöntyvyyteen tai mahdollisesti vaarantaa potilaan turvallisuuden.

   13. Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa voimakkailla CYP3A4:n estäjillä (kuten klaritromysiini, indinaviiri, ketokonatsoli, lopinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, vorikonatsoli jne.) 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista tai voimakkaiden CYP3A:n tekijöiden kuten fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, mäkikuisma jne.) 12 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.

   14. Monielinsiirron vastaanottajat. 15. Kaukaisen etäpesäkkeen kehittyminen kuukauden sisällä siirrosta. 16. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana. 17. Epätäydellinen hoidon kesto alle 3 kuukautta. 18. Tutkijan kattava arvio pitää potilaan sopimattomana osallistumaan tähän tutkimukseen.