Adjuvantní terapie u vysoce rizikového hepatocelulárního karcinomu po transplantaci jater

Kritéria pro zařazení:

1. Předpokladem účasti v této studii je dobrovolný zápis spolu s podpisem písemného informovaného souhlasu. To zajišťuje, že účastníci vstupují do studie na základě vlastního rozhodnutí a pochopení cílů výzkumu, postupů a potenciálních rizik.
2. Studie zahrnuje jedince ve věku od 18 do 75 let včetně, bez omezení pohlaví. Toto široké věkové rozpětí a genderová inkluzivita umožňují různorodé zastoupení účastníků, což usnadňuje komplexní pochopení výsledků studie napříč různými demografickými profily.
3. Před zařazením musí účastníci podstoupit transplantaci jater během předchozích 4 až 8 týdnů. Tento konkrétní časový rámec slouží jako zařazovací kritérium k zajištění toho, že účastníci nedávno podstoupili chirurgický zákrok, což umožňuje výzkumníkům zkoumat účinky transplantace v příslušném časovém rámci.

4. Účastníci musí mít potvrzenou patologickou diagnózu hepatocelulárního karcinomu (HCC) a splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   a) Předoperační zobrazení nebo pooperační patologické potvrzení překročení milánských kritérií.

   b) Přítomnost velké vaskulární invaze. c) Pooperační patologické potvrzení přítomnosti mikrovaskulární invaze (MVI).

   d) Předoperační zobrazení nebo pooperační patologické potvrzení přítomnosti satelitních uzlů.

   e) Recidiva HCC po resekci jater a následné transplantaci jater.

5. Účastníci by měli mít předpokládanou délku života delší než 3 měsíce.
6. Účastníci by před transplantací jater neměli podstoupit systémovou protinádorovou léčbu, s výjimkou předoperační transarteriální chemoembolizace (TACE), tradiční čínské medicíny a léčby interferony.
7. Účastníci by měli mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1, což ukazuje na dobrý funkční stav.
8. Jaterní funkce účastníků, jak je hodnocena Child-Pugh skóre, by měla být klasifikována jako stupeň A, což ukazuje na dobře zachovanou funkci jater.
9. HBsAg-pozitivní pacienti by měli po transplantaci dostávat kontinuální antivirovou léčbu s použitím antivirotik první linie, jako je entekavir, tenofovir nebo tenofovir-alafenamid.

10. Účastníci by měli mít odpovídající hematologické a orgánové funkce na základě výsledků laboratorních testů získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby, a to následovně:

    Laboratorní testy (pokud není uvedeno jinak, žádná krevní transfuze nebo použití G-CSF během 14 dnů před screeningem):

    1. Hemoglobin ≥ 90 g/l.
    2. Počet bílých krvinek ≥ 3,0 x 10^9/l.
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.

    4. Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l.

       Biochemické testy (bez použití albuminu během 14 dnů před screeningem):

    5. Sérový albumin ≥ 28 g/l.
    6. Celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN).
    7. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5krát ULN.
    8. Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5krát ULN.

    9. Kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 50 ml/min (vypočteno pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce):

       - Pro ženy: CrCl = ((140 - věk) x tělesná hmotnost (kg) x 0,85) / (72 x sérový kreatinin [mg/dl]).

       • Pro muže: CrCl = ((140 - věk) x tělesná hmotnost (kg) x 1,00) / (72 x sérový kreatinin [mg/dl]).

       Koagulační funkce:

    10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo prodloužení PT ≤ 6 sekund.
    11. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN.

11. Ženy ve fertilním věku: Ženy, které souhlasí s tím, že se během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku zdrží heterosexuálního styku, nebo používají antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Ženy, které prodělaly menstruační krvácení a nedosáhly postmenopauzálního stavu (nepřetržitá absence menstruace po dobu ≥ 12 měsíců bez jakékoli jiné známé příčiny) a nepodstoupily sterilizační procedury (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), jsou považovány za plodného potenciálu.

    1. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání menší než 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
    2. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie, pacientovi preferovanému životnímu stylu a denním aktivitám. Metody periodické abstinence (jako jsou metody založené na kalendáři, metody období ovulace, symptotermální metody nebo metody po ovulaci) a vysazení nejsou přijatelné antikoncepční metody.

12. Muži: Muži, kteří souhlasí s tím, že se zdrží heterosexuálního styku nebo budou používat antikoncepci, a také souhlasí s tím, že nebudou darovat sperma, jak je definováno níže:

    1. Pokud je partnerka v plodném věku, musí se pacienti mužského pohlaví během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku zdržet heterosexuálního styku nebo používat kondom a jinou antikoncepční metodu, aby bylo dosaženo míry selhání antikoncepce < 1 %. za rok. Během stejného období musí mužští pacienti také souhlasit, že nebudou darovat sperma. Pokud je partnerka již těhotná, musí se pacienti mužského pohlaví během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku zdržet heterosexuálního styku nebo používat kondom jako antikoncepci, aby se předešlo potenciálním účinkům na plod.
    2. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie, pacientovi preferovanému životnímu stylu a denním aktivitám. Metody periodické abstinence (jako jsou metody založené na kalendáři, metody období ovulace, symptotermální metody nebo metody po ovulaci) a vysazení nejsou přijatelné antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

Podle poskytnutých informací nejsou následující pacienti způsobilí k účasti v této studii.

1. Pacienti s předchozí histologickou/cytologickou diagnózou fibrolamelárního hepatocelulárního karcinomu, sarkomatoidního hepatocelulárního karcinomu, cholangiokarcinomu nebo jiných podobných komponent.

2. Pacienti s anamnézou malignit jiných než hepatocelulární karcinom, pokud nesplňují následující kritéria:

   1. Pacienti, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu a během posledních 5 let nemají žádné známky onemocnění.
   2. Pacienti, kteří úspěšně podstoupili resekci bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, cervikálního karcinomu in situ nebo jiných in situ karcinomů; nebo pacientů, kteří byli léčeni pro povrchový karcinom močového měchýře, podstoupili chirurgickou léčbu a mají nádorové markery prostatického specifického antigenu (PSA) v normálním rozmezí.

3. Pacienti, kteří současně užívají léky, které mohou prodloužit QTc interval a/nebo vyvolat torsades de pointes (Tdp) nebo léky ovlivňující metabolismus léků.

   Pacienti se známou nebo suspektní anamnézou alergie na sorafenib, lenvatinib, donafenib nebo podobná léčiva.

4. Pacienti s aktivním krvácením nebo koagulačními abnormalitami, sklony ke krvácení nebo pacienti podstupující trombolýzu, antikoagulační léčbu nebo protidestičkovou léčbu.
5. Pacienti, kteří prodělali trombózu nebo tromboembolické příhody během posledních 6 měsíců, jako je mrtvice a/nebo tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd.

7. Pacienti, u kterých se během posledních 6 měsíců vyskytlo krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v důsledku portální hypertenze nebo jakákoliv život ohrožující krvácivá příhoda během posledních 3 měsíců. Pacienti s anamnézou gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců nebo s jasnými známkami tendence ke krvácení do gastrointestinálního traktu, jako jsou vysoce rizikové jícnové varixy, lokálně aktivní gastrointestinální vředy, skrytá krev ve stolici ≥(++), nejsou způsobilí k zařazení. Pokud je skrytá krev ve stolici (+), je nutné gastroskopické vyšetření. Důkaz nebo anamnéza poruch mechanismu krvácení s krvácivými příhodami ≥3 stupně (CTC-AE 5.0) atd.

8. Pacienti s klinicky významnými kardiovaskulárními onemocněními, včetně, ale bez omezení na ně, akutního infarktu myokardu během posledních 6 měsíců, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo bypassu koronární artérie, městnavého srdečního selhání (třída NYHA >2), špatně kontrolovaného nebo vyžadujícího kardiostimulátorovou terapii. arytmie, špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) navzdory medikaci.

9. Další významné klinické a laboratorní abnormality, které podle zkoušejícího ovlivňují hodnocení bezpečnosti, jako je nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin, periferní neuropatie stupně II nebo vyšší (CTCAE V5.0), dysfunkce štítné žlázy atd.

10. Aktivní nebo špatně kontrolované závažné infekce, včetně:

1. HIV pozitivní (protilátka HIV1/2).
2. Aktivní hepatitida B (pozitivní na HBsAg nebo HBV DNA > 2000 IU/ml a abnormální jaterní funkce).
3. Aktivní hepatitida C (pozitivní na HCV protilátky nebo HCV RNA ≥ 103 kopií/ml a abnormální jaterní funkce).
4. Aktivní tuberkulóza.

5. Jiné nekontrolované aktivní infekce (CTCAE V5.0 >2 stupeň). 11.Pacienti, kteří se ještě nezotavili po operaci, s nezhojenými ranami nebo těžkými pooperačními komplikacemi.

   12. Pacienti se zneužíváním návykových látek nebo jakýmkoli zdravotním, psychologickým nebo sociálním stavem, který může ovlivnit studii, compliance pacienta nebo potenciálně ohrozit bezpečnost pacienta.

   13. Pacienti, kteří byli léčeni silnými inhibitory CYP3A4 (jako je klarithromycin, indinavir, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, vorikonazol atd.) během 7 dnů před účastí ve studii nebo silnými induktory CYP3A4 (jako jsou induktory CYP3A4 jako fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, třezalka tečkovaná atd.) během 12 dnů před účastí ve studii.

   14.Příjemci multiorgánových transplantací. 15.Vývoj vzdálené metastázy do 1 měsíce po transplantaci. 16. Účast v jiném klinickém hodnocení během posledních 30 dnů. 17. Neúplná délka léčby kratší než 3 měsíce. 18. Komplexní úsudek zkoušejícího považuje pacienta za nevhodného pro účast v této studii.