Terapia adiuvante per carcinoma epatocellulare ad alto rischio dopo trapianto di fegato

Criterio di inclusione:

1. L’iscrizione volontaria, accompagnata dalla firma di un modulo di consenso informato scritto, è un prerequisito per la partecipazione a questo studio. Ciò garantisce che i partecipanti entrino nello studio in base alla propria decisione e alla comprensione degli obiettivi, delle procedure e dei potenziali rischi della ricerca.
2. Lo studio include individui di età compresa tra 18 e 75 anni compresi, senza alcuna restrizione di genere. Questa ampia fascia di età e l’inclusione di genere consentono una rappresentanza diversificata dei partecipanti, facilitando una comprensione completa dei risultati dello studio attraverso diversi profili demografici.
3. Prima dell'arruolamento, i partecipanti devono essere stati sottoposti a trapianto di fegato nelle 4-8 settimane precedenti. Questo specifico intervallo di tempo funge da criterio di inclusione per garantire che i partecipanti siano stati recentemente sottoposti alla procedura chirurgica, consentendo ai ricercatori di studiare gli effetti del trapianto entro un intervallo di tempo rilevante.

4. I partecipanti devono avere una diagnosi patologica confermata di carcinoma epatocellulare (HCC) e soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

   a) Imaging preoperatorio o conferma patologica postoperatoria del superamento dei criteri di Milano.

   b) Presenza di grave invasione vascolare. c) Conferma patologica postoperatoria della presenza di invasione microvascolare (MVI).

   d) Imaging preoperatorio o conferma patologica postoperatoria della presenza di noduli satelliti.

   e) Recidiva di HCC dopo resezione epatica e successivo trapianto di fegato.

5. I partecipanti dovrebbero avere un’aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi.
6. I partecipanti non dovevano aver ricevuto un trattamento antitumorale sistemico prima del trapianto di fegato, ad eccezione della chemioembolizzazione transarteriosa preoperatoria (TACE), della medicina tradizionale cinese e del trattamento con interferone.
7. I partecipanti devono avere un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1, che indica un buono stato funzionale.
8. La funzionalità epatica dei partecipanti, valutata mediante il punteggio Child-Pugh, dovrebbe essere classificata come Grado A, indicando una funzionalità epatica ben conservata.
9. I pazienti HBsAg-positivi devono ricevere una terapia antivirale continua post-trapianto, utilizzando farmaci antivirali di prima linea come entecavir, tenofovir o tenofovir alafenamide.

10. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo, sulla base dei risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, come segue:

    Esami di laboratorio (se non diversamente specificato, nessuna trasfusione di sangue o uso di G-CSF nei 14 giorni precedenti lo screening):

    1. Emoglobina ≥ 90 g/l.
    2. Conta dei globuli bianchi ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Conta piastrinica ≥ 75 x 10^9/L.

       Test biochimici (nessun utilizzo di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening):

    5. Albumina sierica ≥ 28 g/L.
    6. Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
    7. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte ULN.
    8. Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 volte ULN.

    9. Creatinina ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault):

       - Per le donne: CrCl = ((140 - età) x peso corporeo (kg) x 0,85) / (72 x creatinina sierica [mg/dL]).

       • Per gli uomini: CrCl = ((140 - età) x peso corporeo (kg) x 1,00) / (72 x creatinina sierica [mg/dL]).

       Funzione di coagulazione:

    10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o prolungamento del PT ≤ 6 secondi.
    11. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN.

11. Donne in età fertile: donne che accettano di astenersi da rapporti eterosessuali durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o che utilizzano un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Per le donne che hanno avuto sanguinamento mestruale e che non hanno raggiunto uno stato postmenopausale (assenza continua di mestruazioni per ≥ 12 mesi senza altra causa nota) e che non sono state sottoposte a procedure di sterilizzazione (rimozione delle ovaie e/o dell'utero), sono considerate del potenziale fertile.

    1. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono la legatura tubarica bilaterale, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi a base ormonale che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
    2. L'attendibilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica, allo stile di vita preferito dei pazienti e alle attività quotidiane. I metodi di astinenza periodica (come metodi basati sul calendario, metodi del periodo di ovulazione, metodi sintotermici o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

12. Uomini: uomini che accettano di astenersi da rapporti eterosessuali o di usare contraccettivi e accettano anche di non donare sperma, come definito di seguito:

    1. Se la partner femminile è in età fertile, i pazienti di sesso maschile devono astenersi da rapporti eterosessuali durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o utilizzare un preservativo più un altro metodo contraccettivo per ottenere un tasso di fallimento contraccettivo <1% per anno. Nello stesso periodo anche i pazienti di sesso maschile dovranno accettare di non donare lo sperma. Se la partner femminile è già incinta, i pazienti di sesso maschile devono astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare un preservativo come contraccettivo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per evitare potenziali effetti sul feto.
    2. L'attendibilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica, allo stile di vita preferito dei pazienti e alle attività quotidiane. I metodi di astinenza periodica (come metodi basati sul calendario, metodi del periodo di ovulazione, metodi sintotermici o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

Secondo le informazioni fornite, i seguenti pazienti non sono idonei a partecipare a questo studio.

1. Pazienti con pregressa diagnosi istologica/citologica di carcinoma epatocellulare fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide, colangiocarcinoma o altri componenti simili.

2. Pazienti con una storia di tumori maligni diversi dal carcinoma epatocellulare, a meno che non soddisfino i seguenti criteri:

   1. Pazienti che sono stati sottoposti a un trattamento potenzialmente curativo e che non presentano evidenza della malattia negli ultimi 5 anni.
   2. Pazienti sottoposti con successo a resezione di carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri carcinomi in situ; o pazienti che sono stati trattati per cancro superficiale della vescica, sono stati sottoposti a trattamento chirurgico e hanno marcatori tumorali dell'antigene prostatico specifico (PSA) entro l'intervallo normale.

3. Pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc e/o indurre torsioni di punta (Tdp) o farmaci che influenzano il metabolismo dei farmaci.

   Pazienti con una storia nota o sospetta di allergie a sorafenib, lenvatinib, donafenib o farmaci simili.

4. Pazienti con sanguinamento attivo o anomalie della coagulazione, tendenza al sanguinamento o soggetti sottoposti a trombolisi, terapia anticoagulante o terapia antipiastrinica.
5. Pazienti che hanno manifestato trombosi o eventi tromboembolici negli ultimi 6 mesi, come ictus e/o attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc.

7.Pazienti che hanno manifestato sanguinamento da varici esofagee o gastriche a causa di ipertensione portale negli ultimi 6 mesi o qualsiasi evento di sanguinamento pericoloso per la vita negli ultimi 3 mesi. I pazienti con una storia di sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o chiara evidenza di tendenza al sanguinamento gastrointestinale, come varici esofagee ad alto rischio, ulcere gastrointestinali localmente attive, sangue occulto fecale ≥(++), non sono idonei per l'inclusione. Se il sangue occulto nelle feci è (+), è necessario un esame gastroscopico. Evidenza o storia di disturbi del meccanismo di sanguinamento con eventi di sanguinamento di grado ≥ 3 (CTC-AE 5.0), ecc.

8.Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina grave/instabile o bypass aortocoronarico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA >2), scarsamente controllata o che necessitano di terapia con pacemaker per aritmie, ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) nonostante i farmaci.

9.Altre anomalie cliniche e di laboratorio significative che lo sperimentatore ritiene abbiano un impatto sulla valutazione della sicurezza, come diabete non controllato, malattia renale cronica, neuropatia periferica di grado II o superiore (CTCAE V5.0), disfunzione tiroidea, ecc.

10. Infezioni gravi attive o scarsamente controllate, tra cui:

1. HIV positivo (anticorpo HIV1/2).
2. Epatite B attiva (positiva per HBsAg o HBV DNA>2000 UI/ml e funzionalità epatica anormale).
3. Epatite C attiva (positivo per anticorpi HCV o HCV RNA≥103 copie/ml e funzionalità epatica anormale).
4. Tubercolosi attiva.

5. Altre infezioni attive non controllate (grado CTCAE V5.0 >2). 11.Pazienti che non si sono ancora ripresi dall'intervento chirurgico, con ferite non cicatrizzate o gravi complicanze postoperatorie.

   12.Pazienti con abuso di sostanze o qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa influenzare lo studio, la compliance del paziente o potenzialmente mettere in pericolo la sicurezza del paziente.

   13.Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (come claritromicina, indinavir, ketoconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, ecc.) nei 7 giorni precedenti la partecipazione allo studio o potenti induttori del CYP3A4 (come come fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, erba di San Giovanni, ecc.) entro 12 giorni prima della partecipazione allo studio.

   14.Destinatari di trapianto multiorgano. 15.Sviluppo di metastasi a distanza entro 1 mese dal trapianto. 16.Partecipazione ad un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni. 17.Durata del trattamento incompleto inferiore a 3 mesi. 18.Il giudizio globale dello sperimentatore ritiene il paziente non idoneo alla partecipazione a questo studio.