Terapia uzupełniająca w przypadku raka wątrobowokomórkowego wysokiego ryzyka po przeszczepieniu wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Warunkiem wzięcia udziału w badaniu jest dobrowolne włączenie się do badania wraz z podpisaniem pisemnego formularza świadomej zgody. Dzięki temu uczestnicy przystępują do badania na podstawie własnej decyzji i zrozumienia celów badania, procedur i potencjalnego ryzyka.
2. W badaniu wzięły udział osoby w wieku od 18 do 75 lat włącznie, bez ograniczeń związanych z płcią. Tak szeroki przedział wiekowy i włączenie płci pozwalają na zróżnicowaną reprezentację uczestników, ułatwiając kompleksowe zrozumienie wyników badania w różnych profilach demograficznych.
3. Przed przystąpieniem do badania uczestnicy muszą przejść przeszczep wątroby w ciągu ostatnich 4–8 tygodni. Te konkretne ramy czasowe służą jako kryterium włączenia umożliwiające zapewnienie, że uczestnicy niedawno przeszli zabieg chirurgiczny, co umożliwia badaczom zbadanie skutków przeszczepu w odpowiednich ramach czasowych.

4. Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną diagnozę patologiczną raka wątrobowokomórkowego (HCC) i spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   a) Obrazowanie przedoperacyjne lub pooperacyjne potwierdzenie patologiczne przekroczenia kryteriów mediolańskich.

   b) Obecność dużej inwazji naczyń. c) Pooperacyjne patologiczne potwierdzenie obecności nacieku mikronaczyniowego (MVI).

   d) Obrazowanie przedoperacyjne lub pooperacyjne potwierdzenie patologiczne obecności guzków satelitarnych.

   e) Nawrót HCC po resekcji wątroby i późniejszym przeszczepieniu wątroby.

5. Przewidywana długość życia uczestników powinna przekraczać 3 miesiące.
6. Uczestnicy nie powinni byli otrzymywać ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego przed przeszczepieniem wątroby, z wyjątkiem przedoperacyjnej chemoembolizacji przeztętniczej (TACE), tradycyjnej medycyny chińskiej i leczenia interferonem.
7. Uczestnicy powinni posiadać wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący od 0 do 1, wskazujący dobry stan funkcjonalny.
8. Czynność wątroby uczestników, ocenianą w skali Child-Pugh, należy sklasyfikować jako stopień A, wskazujący na dobrze zachowaną czynność wątroby.
9. Pacjenci HBsAg-dodatnie powinni po przeszczepieniu otrzymywać ciągłą terapię przeciwwirusową, stosując leki przeciwwirusowe pierwszego rzutu, takie jak entekawir, tenofowir lub alafenamid tenofowiru.

10. Uczestnicy powinni mieć odpowiednią czynność hematologiczną i narządową, określoną na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, jak następuje:

    Badania laboratoryjne (o ile nie określono inaczej, brak transfuzji krwi lub stosowania G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):

    1. Hemoglobina ≥ 90 g/l.
    2. Liczba białych krwinek ≥ 3,0 x 10^9/l.
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.

    4. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9/l.

       Badania biochemiczne (niestosowanie albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem):

    5. Albumina w surowicy ≥ 28 g/l.
    6. Całkowita bilirubina ≤ 2-krotność górnej granicy normy (GGN).
    7. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5-krotność GGN.
    8. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5-krotność GGN.

    9. Kreatynina ≤ 1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) > 50 mL/min (obliczony przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

       - Dla kobiet: CrCl = ((140 - wiek) x masa ciała (kg) x 0,85) / (72 x kreatynina w surowicy [mg/dL]).

       • Dla mężczyzn: CrCl = ((140 - wiek) x masa ciała (kg) x 1,00) / (72 x kreatynina w surowicy [mg/dL]).

       Funkcja krzepnięcia:

    10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub wydłużenie PT ≤ 6 sekund.
    11. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN.

11. Kobiety w wieku rozrodczym: Kobiety, które zgadzają się powstrzymać od współżycia heteroseksualnego w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub stosują metodę antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzeń mniejszym niż 1% rocznie. W przypadku kobiet, u których wystąpiło krwawienie miesiączkowe i które nie osiągnęły stanu pomenopauzalnego (ciągły brak miesiączki przez ≥12 miesięcy bez innej znanej przyczyny) i które nie zostały poddane zabiegom sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy), uważa się je za kobiety potencjału rozrodczego.

    1. Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.
    2. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego, preferowanego stylu życia pacjentów i codziennych zajęć. Metody okresowej abstynencji (takie jak metody oparte na kalendarzu, metody okresu owulacji, metody objawowo-termiczne lub metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

12. Mężczyźni: Mężczyźni, którzy zgadzają się powstrzymać od stosunków heteroseksualnych lub stosować antykoncepcję, a także zgadzają się nie oddawać nasienia w rozumieniu poniższej definicji:

    1. Jeśli partnerka jest w wieku rozrodczym, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub stosować prezerwatywę w połączeniu z inną metodą antykoncepcji, aby osiągnąć wskaźnik niepowodzenia antykoncepcji wynoszący <1% na rok. W tym samym okresie pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia. Jeżeli partnerka jest już w ciąży, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych lub stosować prezerwatywę w celu zapobiegania ciąży w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć potencjalnego wpływu na płód.
    2. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego, preferowanego stylu życia pacjentów i codziennych zajęć. Metody okresowej abstynencji (takie jak metody oparte na kalendarzu, metody okresu owulacji, metody objawowo-termiczne lub metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Zgodnie z przekazanymi informacjami do udziału w tym badaniu nie kwalifikują się następujący pacjenci.

1. Pacjenci z wcześniejszym rozpoznaniem histologicznym/cytologicznym raka wątrobowokomórkowego włóknisto-płytkowego, raka sarkomatoidalnego wątrobowokomórkowego, raka dróg żółciowych lub innych podobnych składników.

2. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż rak wątrobowokomórkowy w wywiadzie, chyba że spełniają następujące kryteria:

   1. Pacjenci, którzy przeszli leczenie potencjalnie lecznicze i u których w ciągu ostatnich 5 lat nie stwierdzono objawów choroby.
   2. Pacjenci, którzy pomyślnie przeszli resekcję raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego, raka powierzchniowego pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ; lub pacjentów, którzy byli leczeni z powodu powierzchownego raka pęcherza moczowego, przeszli leczenie chirurgiczne i których markery nowotworu w postaci antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) mieszczą się w prawidłowym zakresie.

3. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QTc i/lub wywoływać torsades de pointes (Tdp) lub leki wpływające na metabolizm leków.

   Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną w wywiadzie alergią na sorafenib, lenwatynib, donafenib lub podobne leki.

4. Pacjenci z aktywnym krwawieniem lub zaburzeniami krzepnięcia, tendencją do krwawień lub pacjenci poddawani trombolizie, leczeniu przeciwzakrzepowemu lub przeciwpłytkowemu.
5. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła zakrzepica lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp.

7. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka w związku z nadciśnieniem wrotnym lub jakiekolwiek zagrażające życiu krwawienie w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Do badania nie kwalifikują się pacjenci, u których w wywiadzie występowały krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wyraźne objawy tendencji do krwawień z przewodu pokarmowego, takie jak żylaki przełyku wysokiego ryzyka, miejscowo czynne wrzody przewodu pokarmowego, krew utajona w kale ≥(++). Jeśli krew utajona w kale wynosi (+), wymagane jest badanie gastroskopii. Dowody lub historia zaburzeń mechanizmu krwawienia ze zdarzeniami krwotocznymi ≥3 stopnia (CTC-AE 5.0) itp.

8. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami układu krążenia, w tym między innymi ostrym zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką/niestabilną dławicą piersiową lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym, zastoinową niewydolnością serca (klasa NYHA > 2), źle kontrolowaną lub wymagającą wszczepienia rozrusznika serca zaburzenia rytmu, źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) pomimo leczenia.

9. Inne istotne nieprawidłowości kliniczne i laboratoryjne, które badacz uzna za mające wpływ na ocenę bezpieczeństwa, takie jak niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek, neuropatia obwodowa stopnia II lub wyższego (CTCAE V5.0), dysfunkcja tarczycy itp.

10. Aktywne lub słabo kontrolowane ciężkie zakażenia, w tym:

1. Wirus HIV (przeciwciało HIV1/2).
2. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik HBsAg lub DNA HBV >2000 IU/ml i nieprawidłowa czynność wątroby).
3. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV lub RNA HCV ≥103 kopii/ml i nieprawidłowa czynność wątroby).
4. Aktywna gruźlica.

5. Inne niekontrolowane aktywne zakażenia (stopień CTCAE V5.0 >2). 11. Pacjenci, którzy nie doszli jeszcze do siebie po operacji, z niezagojonymi ranami lub ciężkimi powikłaniami pooperacyjnymi.

   12. Pacjenci nadużywający substancji psychoaktywnych lub z problemami medycznymi, psychologicznymi lub społecznymi, które mogą mieć wpływ na badanie, przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub potencjalnie zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.

   13. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klarytromycyna, indynawir, ketokonazol, lopinawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, worykonazol itp.) w ciągu 7 dni przed udziałem w badaniu lub silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak jak fenytoina, fenobarbital, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, ziele dziurawca itp.) w ciągu 12 dni przed udziałem w badaniu.

   14.Biorcy przeszczepów wielonarządowych. 15.Rozwój odległych przerzutów w ciągu 1 miesiąca po przeszczepieniu. 16. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni. 17. Niepełny czas trwania leczenia krótszy niż 3 miesiące. 18. Kompleksowa ocena badacza uznaje pacjenta za niekwalifikującego się do udziału w tym badaniu.