Adjuvant terapi for høyrisiko hepatocellulært karsinom etter levertransplantasjon

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig påmelding, ledsaget av signering av et skriftlig informert samtykkeskjema, er en forutsetning for å delta i denne studien. Dette sikrer at deltakerne går inn i studien basert på deres egen beslutning og forståelse av forskningsmålene, prosedyrene og potensielle risikoer.
2. Studien inkluderer individer i alderen mellom 18 og 75 år, inklusive, uten noen kjønnsbegrensninger. Dette brede aldersspekteret og kjønnsinkluderingen tillater en mangfoldig representasjon av deltakerne, noe som muliggjør en omfattende forståelse av studieresultatene på tvers av ulike demografiske profiler.
3. Før påmelding må deltakerne ha gjennomgått levertransplantasjon i løpet av de foregående 4 til 8 ukene. Denne spesifikke tidsrammen fungerer som et inklusjonskriterium for å sikre at deltakerne nylig har gjennomgått den kirurgiske prosedyren, noe som gjør det mulig for forskere å undersøke effekten av transplantasjonen innenfor en relevant tidsramme.

4. Deltakerne må ha en bekreftet patologisk diagnose av hepatocellulært karsinom (HCC) og oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   a) Preoperativ bildediagnostikk eller postoperativ patologisk bekreftelse på overskridelse av Milano-kriteriene.

   b) Tilstedeværelse av større vaskulær invasjon. c) Postoperativ patologisk bekreftelse av tilstedeværelsen av mikrovaskulær invasjon (MVI).

   d) Preoperativ bildediagnostikk eller postoperativ patologisk bekreftelse på tilstedeværelsen av satellittknuter.

   e) Residiv av HCC etter leverreseksjon og påfølgende levertransplantasjon.

5. Deltakerne bør ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder.
6. Deltakerne skal ikke ha mottatt systemisk antitumorbehandling før levertransplantasjon, med unntak av preoperativ transarteriell kjemoembolisering (TACE), tradisjonell kinesisk medisin og interferonbehandling.
7. Deltakerne bør ha en resultatstatusscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1, noe som indikerer god funksjonsstatus.
8. Deltakernes leverfunksjon, vurdert av Child-Pugh-skåren, bør klassifiseres som grad A, noe som indikerer godt bevart leverfunksjon.
9. HBsAg-positive pasienter bør få kontinuerlig antiviral behandling etter transplantasjon, ved bruk av førstelinje-antivirale legemidler som entecavir, tenofovir eller tenofoviralafenamid.

10. Deltakerne bør ha tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, basert på laboratorietestresultatene oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandlingen, som følger:

    Laboratorietester (med mindre annet er spesifisert, ingen blodoverføring eller bruk av G-CSF innen 14 dager før screening):

    1. Hemoglobin ≥ 90 g/L.
    2. Antall hvite blodlegemer ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Blodplateantall ≥ 75 x 10^9/L.

       Biokjemiske tester (ingen bruk av albumin innen 14 dager før screening):

    5. Serumalbumin ≥ 28 g/L.
    6. Total bilirubin ≤ 2 ganger øvre normalgrense (ULN).
    7. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 ganger ULN.
    8. Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 ganger ULN.

    9. Kreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 50 ml/min (beregnet med standard Cockcroft-Gault-formel):

       - For kvinner: CrCl = ((140 - alder) x kroppsvekt (kg) x 0,85) / (72 x serumkreatinin [mg/dL]).

       • For menn: CrCl = ((140 - alder) x kroppsvekt (kg) x 1,00) / (72 x serumkreatinin [mg/dL]).

       Koagulasjonsfunksjon:

    10. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger øvre grense for normal (ULN) eller PT-forlengelse ≤ 6 sekunder.
    11. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ganger ULN.

11. Kvinner i fertil alder: Kvinner som samtykker i å avstå fra heteroseksuelt samleie under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller bruker en prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. For kvinner som har opplevd menstruasjonsblødning og ikke har nådd en postmenopausal tilstand (kontinuerlig fravær av menstruasjon i ≥12 måneder uten annen kjent årsak) og som ikke har gjennomgått steriliseringsprosedyrer (fjerning av eggstokker og/eller livmor), anses de å være av fruktbarhet.

    1. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonbaserte prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    2. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien, pasientens foretrukne livsstil og daglige aktiviteter. Periodiske abstinensmetoder (som kalenderbaserte metoder, eggløsningsperiodemetoder, symptotermiske metoder eller etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

12. Menn: Menn som samtykker i å avstå fra heteroseksuelle samleie eller bruke prevensjon og også samtykker i å ikke donere sæd, som definert nedenfor:

    1. Hvis den kvinnelige partneren er i fertil alder, må mannlige pasienter avstå fra heteroseksuelt samleie under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet eller bruke kondom pluss annen prevensjonsmetode for å oppnå en prevensjonssviktrate på <1 % per år. I samme periode må også mannlige pasienter godta å ikke donere sæd. Hvis den kvinnelige partneren allerede er gravid, må mannlige pasienter avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke kondom som prevensjon under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet for å unngå potensielle effekter på fosteret.
    2. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien, pasientens foretrukne livsstil og daglige aktiviteter. Periodiske abstinensmetoder (som kalenderbaserte metoder, eggløsningsperiodemetoder, symptotermiske metoder eller etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

I følge informasjonen som er gitt, er ikke følgende pasienter kvalifisert for å delta i denne studien.

1. Pasienter med tidligere histologisk/cytologisk diagnose av fibrolamellært hepatocellulært karsinom, sarcomatoid hepatocellulært karsinom, kolangiokarsinom eller andre lignende komponenter.

2. Pasienter med en historie med andre maligniteter enn hepatocellulært karsinom, med mindre de oppfyller følgende kriterier:

   1. Pasienter som har gjennomgått potensielt kurativ behandling og ikke har tegn på sykdommen i løpet av de siste 5 årene.
   2. Pasienter som har gjennomgått reseksjon av basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft, cervical carcinoma in situ eller andre in situ karsinomer; eller pasienter som har blitt behandlet for overfladisk blærekreft, har gjennomgått kirurgisk behandling og har prostataspesifikke antigen (PSA) tumormarkører innenfor normalområdet.

3. Pasienter som samtidig tar medisiner som kan forlenge QTc-intervallet og/eller indusere torsades de pointes (Tdp) eller medisiner som påvirker legemiddelmetabolismen.

   Pasienter med en kjent eller mistenkt historie med allergi mot sorafenib, lenvatinib, donafenib eller lignende legemidler.

4. Pasienter med aktive blødninger eller koagulasjonsavvik, blødningstendenser eller de som gjennomgår trombolyse, antikoagulasjonsbehandling eller blodplatehemmende behandling.
5. Pasienter som har opplevd trombose eller tromboemboliske hendelser i løpet av de siste 6 månedene, som slag og/eller forbigående iskemisk anfall, dyp venetrombose, lungeemboli, etc.

7. Pasienter som har opplevd esophageal eller gastrisk variceal blødning på grunn av portal hypertensjon i løpet av de siste 6 månedene eller en livstruende blødningshendelse i løpet av de siste 3 månedene. Pasienter med en historie med gastrointestinal blødning i løpet av de siste 6 månedene eller klare tegn på gastrointestinal blødningstendenser, slik som høyrisiko esophageal varicer, lokalt aktive gastrointestinale sår, fekalt okkult blod ≥(++), er ikke kvalifisert for inkludering. Hvis fekalt okkult blod er (+), kreves en gastroskopiundersøkelse. Bevis eller historie med blødningsmekanismeforstyrrelser med ≥3 grad (CTC-AE 5.0) blødningshendelser, etc.

8. Pasienter med klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til akutt hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, alvorlig/ustabil angina eller koronar bypasstransplantasjon, kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse >2), dårlig kontrollert eller krever pacemakerbehandling for arytmier, dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) til tross for medisinering.

9. Andre signifikante kliniske og laboratorieavvik som etterforskeren anser for å påvirke sikkerhetsvurderingen, for eksempel ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom, perifer nevropati av grad II eller høyere (CTCAE V5.0), skjoldbruskdysfunksjon, etc.

10. Aktive eller dårlig kontrollerte alvorlige infeksjoner, inkludert:

1. HIV-positiv (HIV1/2 antistoff).
2. Aktiv hepatitt B (positiv for HBsAg eller HBV DNA>2000 IE/ml og unormal leverfunksjon).
3. Aktiv hepatitt C (positiv for HCV-antistoff eller HCV RNA≥103 kopier/ml og unormal leverfunksjon).
4. Aktiv tuberkulose.

5. Andre ukontrollerte aktive infeksjoner (CTCAE V5.0 >2 grad). 11. Pasienter som ennå ikke har kommet seg etter operasjonen, med uhelte sår eller alvorlige postoperative komplikasjoner.

   12. Pasienter med rusmisbruk eller andre medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan påvirke studien, pasientens etterlevelse eller potensielt sette pasientsikkerheten i fare.

   13. Pasienter som har mottatt behandling med potente CYP3A4-hemmere (som klaritromycin, indinavir, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) innen 7 dager før studiedeltakelsene P3A4-inducere (P3A4-inducers) som fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, johannesurt, etc.) innen 12 dager før studiedeltakelse.

   14.Mottakere av multiorgantransplantasjon. 15.Utvikling av fjernmetastaser innen 1 måned etter transplantasjon. 16. Deltakelse i en annen klinisk studie i løpet av de siste 30 dagene. 17. Ufullstendig behandlingsvarighet på mindre enn 3 måneder. 18. Etterforskerens omfattende vurdering anser pasienten som uegnet for deltakelse i denne studien.