Terapia adyuvante para el carcinoma hepatocelular de alto riesgo después de un trasplante de hígado

Criterios de inclusión:

1. La inscripción voluntaria, acompañada de la firma de un formulario de consentimiento informado por escrito, es un requisito previo para participar en este estudio. Esto garantiza que los participantes ingresen al estudio basándose en su propia decisión y comprensión de los objetivos, procedimientos y riesgos potenciales de la investigación.
2. El estudio incluye personas con edades comprendidas entre 18 y 75 años, inclusive, sin restricciones de género. Este amplio rango de edad y la inclusión de género permiten una representación diversa de los participantes, lo que facilita una comprensión integral de los resultados del estudio en diferentes perfiles demográficos.
3. Antes de la inscripción, los participantes deben haberse sometido a un trasplante de hígado en las 4 a 8 semanas anteriores. Este período de tiempo específico sirve como criterio de inclusión para garantizar que los participantes se hayan sometido recientemente al procedimiento quirúrgico, lo que permite a los investigadores investigar los efectos del trasplante dentro de un período de tiempo relevante.

4. Los participantes deben tener un diagnóstico patológico confirmado de carcinoma hepatocelular (CHC) y cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

   a) Imagenología preoperatoria o confirmación patológica postoperatoria de superación de los criterios de Milán.

   b) Presencia de invasión vascular importante. c) Confirmación patológica postoperatoria de la presencia de invasión microvascular (IMV).

   d) Imagenología preoperatoria o confirmación patológica postoperatoria de la presencia de nódulos satélites.

   e) Recurrencia del CHC después de la resección hepática y posterior trasplante de hígado.

5. Los participantes deben tener una esperanza de vida prevista de más de 3 meses.
6. Los participantes no deberían haber recibido tratamiento antitumoral sistémico antes del trasplante de hígado, con la excepción de quimioembolización transarterial preoperatoria (TACE), medicina tradicional china y tratamiento con interferón.
7. Los participantes deben tener una puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, lo que indica un buen estado funcional.
8. La función hepática de los participantes, evaluada mediante la puntuación de Child-Pugh, debe clasificarse como Grado A, lo que indica una función hepática bien conservada.
9. Los pacientes HBsAg positivos deben recibir terapia antiviral continua después del trasplante, utilizando medicamentos antivirales de primera línea como entecavir, tenofovir o tenofovir alafenamida.

10. Los participantes deben tener una función hematológica y orgánica adecuada, según los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, de la siguiente manera:

    Pruebas de laboratorio (a menos que se especifique lo contrario, no se permiten transfusiones de sangre ni uso de G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la evaluación):

    1. Hemoglobina ≥ 90 g/L.
    2. Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,0 x 10^9/L.
    3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L.

    4. Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L.

       Pruebas bioquímicas (sin uso de albúmina en los 14 días anteriores al cribado):

    5. Albúmina sérica ≥ 28 g/L.
    6. Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior normal (LSN).
    7. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el LSN.
    8. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 veces el LSN.

    9. Creatinina ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault):

       - Para mujeres: CrCl = ((140 - edad) x peso corporal (kg) x 0,85) / (72 x creatinina sérica [mg/dL]).

       • Para hombres: CrCl = ((140 - edad) x peso corporal (kg) x 1,00) / (72 x creatinina sérica [mg/dL]).

       Función de coagulación:

    10. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o prolongación del PT ≤ 6 segundos.
    11. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 veces el LSN.

11. Mujeres en edad fértil: mujeres que aceptan abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o utilizan un método anticonceptivo con una tasa de fracaso de menos del 1% por año. Para las mujeres que han experimentado sangrado menstrual y no han alcanzado un estado posmenopáusico (ausencia continua de menstruación durante ≥12 meses sin ninguna otra causa conocida) y no se han sometido a procedimientos de esterilización (extirpación de ovarios y/o útero), se consideran del potencial fértil.

    1. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% anual incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    2. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico, el estilo de vida preferido de los pacientes y las actividades diarias. Los métodos de abstinencia periódica (como los métodos basados ​​en el calendario, los métodos del período de ovulación, los métodos sintotérmicos o los métodos posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

12. Hombres: Hombres que aceptan abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar anticonceptivos y también aceptan no donar esperma, como se define a continuación:

    1. Si la pareja femenina está en edad fértil, los pacientes masculinos deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o usar un condón más otro método anticonceptivo para lograr una tasa de fracaso anticonceptivo de <1 %. por año. Durante el mismo período, los pacientes varones también deben aceptar no donar esperma. Si la pareja femenina ya está embarazada, los pacientes masculinos deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar un condón como anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para evitar posibles efectos en el feto.
    2. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico, el estilo de vida preferido de los pacientes y las actividades diarias. Los métodos de abstinencia periódica (como los métodos basados ​​en el calendario, los métodos del período de ovulación, los métodos sintotérmicos o los métodos posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

Según la información proporcionada, los siguientes pacientes no son elegibles para participar en este estudio.

1. Pacientes con diagnóstico histológico/citológico previo de carcinoma hepatocelular fibrolaminar, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma u otros componentes similares.

2. Pacientes con antecedentes de neoplasias distintas al carcinoma hepatocelular, a menos que cumplan los siguientes criterios:

   1. Pacientes que se han sometido a un tratamiento potencialmente curativo y no presentan evidencia de la enfermedad en los últimos 5 años.
   2. Pacientes que se hayan sometido con éxito a una resección de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ u otros carcinomas in situ; o pacientes que han sido tratados por cáncer de vejiga superficial, se han sometido a tratamiento quirúrgico y tienen marcadores tumorales del antígeno prostático específico (PSA) dentro del rango normal.

3. Pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc y/o inducir torsades de pointes (Tdp) o medicamentos que afectan el metabolismo de los fármacos.

   Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de alergias a sorafenib, lenvatinib, donafenib o medicamentos similares.

4. Pacientes con hemorragia activa o anomalías de la coagulación, tendencia hemorrágica o aquellos sometidos a trombólisis, tratamiento anticoagulante o tratamiento antiplaquetario.
5. Pacientes que hayan experimentado trombosis o eventos tromboembólicos en los últimos 6 meses, como ictus y/o ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc.

7.Pacientes que hayan experimentado sangrado por várices esofágicas o gástricas debido a hipertensión portal en los últimos 6 meses o cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal en los últimos 3 meses. Los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o evidencia clara de tendencia a hemorragia gastrointestinal, como várices esofágicas de alto riesgo, úlceras gastrointestinales localmente activas, sangre oculta en heces ≥(++), no son elegibles para su inclusión. Si la sangre oculta en heces es (+), se requiere un examen de gastroscopia. Evidencia o antecedentes de trastornos del mecanismo hemorrágico con eventos hemorrágicos de grado ≥3 (CTC-AE 5.0), etc.

8.Pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen, entre otras, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva (clase NYHA >2), mal controlada o que requieran terapia con marcapasos para arritmias, hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) a pesar de la medicación.

9.Otras anomalías clínicas y de laboratorio importantes que el investigador considere que afectan la evaluación de seguridad, como diabetes no controlada, enfermedad renal crónica, neuropatía periférica de grado II o superior (CTCAE V5.0), disfunción tiroidea, etc.

10.Infecciones graves activas o mal controladas, que incluyen:

1. VIH positivo (anticuerpo VIH1/2).
2. Hepatitis B activa (positivo para HBsAg o ADN VHB >2000 UI/ml y función hepática anormal).
3. Hepatitis C activa (positivo para anticuerpos contra el VHC o ARN del VHC ≥103 copias/ml y función hepática anormal).
4. Tuberculosis activa.

5. Otras infecciones activas no controladas (CTCAE V5.0 >2 grado). 11.Pacientes que aún no se han recuperado de la cirugía, con heridas sin cicatrizar o complicaciones postoperatorias graves.

   12.Pacientes con abuso de sustancias o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar el estudio, el cumplimiento del paciente o potencialmente poner en peligro la seguridad del paciente.

   13.Pacientes que hayan recibido tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (como claritromicina, indinavir, ketoconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol, etc.) dentro de los 7 días anteriores a la participación en el estudio o inductores potentes de CYP3A4 (como como fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, hierba de San Juan, etc.) dentro de los 12 días anteriores a la participación en el estudio.

   14.Receptores de trasplante multiorgánico. 15.Desarrollo de metástasis a distancia dentro del mes posterior al trasplante. 16.Participación en otro ensayo clínico dentro de los últimos 30 días. 17. Duración del tratamiento incompleto inferior a 3 meses. 18. El criterio integral del investigador considera que el paciente no es apto para participar en este estudio.