SAHARA-04 : Radiothérapie adaptative chez les patientes hypersensibles et cancer du sein à haut risque locorégional avec la technologie ETHOS (SAHARA-04)

1. Patientes atteintes d'un cancer du sein (BC) présentant un risque élevé d'effets secondaires radio-induits graves

   Les toxicités sévères mais également modérées après radiothérapie (RT) à visée curative, telles que la fibrose, la rétraction ou la télangiectasie, peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie et un effet marqué sur les résultats psychologiques ultérieurs. Un certain nombre de facteurs sont connus pour augmenter le risque de toxicité des rayonnements, notamment la radiosensibilité individuelle. Bien que les risques de toxicité pour les populations de patients soient connus, la détermination de la radiosensibilité tissulaire normale d'un individu est rarement possible avant le traitement.

   Par conséquent, les normes de pratique actuelles prescrivent généralement la dose de rayonnement en fonction de scénarios cliniques, sans égard au génotype ou au phénotype de la personne irradiée.

   Dans ce contexte, plusieurs équipes ont développé et validé de manière prospective ou rétrospective (un test de radiosensibilité rapide (72 h) basé sur l'évaluation cytométrique en flux de l'apoptose radio-induite des lymphocytes T CD8 (RILA).

   Une excellente valeur prédictive négative a été trouvée dans le cas d’une valeur RILA élevée et d’une toxicité tardive de grade 0-1 dans les cancers du sein.

   De plus, tous les effets secondaires graves (grade ≥2) ont été observés chez les patients présentant de faibles valeurs de RILA.

   Récemment, le consortium REQUITE visait à établir une ressource pour la validation multinationale de modèles et de biomarqueurs prédisant le risque de toxicité tardive après une radiothérapie.

   Cette étude de cohorte prospective internationale a recruté des patients atteints de cancer dans 26 hôpitaux de huit pays entre avril 2014 et mars 2017.

   Les données du test RILA étaient disponibles pour 1 319 patients. Plus récemment, lors de la dernière réunion annuelle de l'ESTRO à Milan (avril 2019), ce consortium a découvert qu'un faible RILA était associé à des effets secondaires à long terme tels que la fibrose mammaire (bf+) après une radiothérapie adjuvante BC.

   La valeur médiane du RILA était de 9,51 % chez les patients avec un grade ≥2 bf+ (n=17) vs 17,15 % chez les patients sans toxicité (n=631), p=0,003. Entre-temps, l’équipe allemande a présenté les résultats d’une large cohorte prospective ISE avec un suivi à très long terme (FU médian = 11,6 ans). Des valeurs élevées de RILA étaient inversement corrélées au risque de fibrose (p = 0,011) et de télangiectasie (p < 0,001). L'analyse univariée ROC et l'analyse multivariée ont montré des valeurs d'ASC et de c-stat plus élevées à l'extérieur qu'à l'intérieur de la zone chirurgicale.

   De niveau 1 de preuve clinique, le test RILA est recommandé par les recommandations françaises depuis 2022. Le test RILA a désormais un potentiel évident pour être un biomarqueur utile pour sélectionner les individus susceptibles de présenter une probabilité accrue de toxicité à la RT. Une société française (NovaGray) industrialise désormais ce test (NovaGray RILA Breast®).

2. Patients de Colombie-Britannique présentant un risque élevé de rechute locorégionale (LRR)

   Les patientes présentant des ganglions positifs (pN+) après une chirurgie mammaire conservatrice (BCS) et des thérapies systémiques adjuvantes présentaient un risque élevé de LRR (parmi 16 %), la plupart des LRR survenant dans les 5 ans.

   Des améliorations significatives de la survie libre à distance (DFS) ont été observées en cas d'irradiation des ganglions régionaux dans de grands essais de phase III : l'essai EORTC 22922/10925 et l'essai MA20. De plus, la radiothérapie postmastectomie adjuvante (PMRT) est une norme de soins après une mastectomie radicale en cas d'atteinte ganglionnaire, car l'irradiation de la paroi thoracique et des ganglions régionaux a réduit à la fois la récidive et la mortalité par cancer du sein, en particulier chez les patientes de Colombie-Britannique présentant un à trois ganglions lymphatiques positifs, même lorsque un traitement systémique a été administré.

   Par conséquent, il existe un besoin dans la population de patients pN+ BC de bien couvrir le volume cible de planification (PTV) du sein entier (WB) ou de la paroi thoracique (CW) et des nœuds régionaux. La radiothérapie à intensité modulée (IMRT) est une technique appropriée à cette fin.

3. Radiothérapie personnalisée chez les patients de Colombie-Britannique présentant un risque élevé de LRR et de bf+

La présente étude visait à évaluer les toxicités aiguës et tardives après radiothérapie adaptative ETHOS chez les patientes à haut risque de LRR et de cancer du sein hypersensible (bf+ BC).

Les enquêteurs proposent, chez les patients à haut risque de LRR/bf+ BC, de réduire les PTV grâce à la technologie ETHOS, une radiothérapie IMRT adaptative guidée par l'image.

Habituellement, les PTV sont générés en ajoutant des marges de 7 mm autour des CTV. En diminuant la variabilité intrafractionnelle, les marges du PTV pourraient être considérablement réduites à proximité du volume cible clinique (CTV). Les volumes cibles seront donc considérablement réduits.

Dans une radiothérapie adaptative, un nouveau plan est généré pour chaque fraction en fonction des délimitations de l'organe et du volume cible clinique (CTV) de cette fraction. Avec ces adaptations quotidiennes, les modifications inter fractions sont prises en compte.

L'hypothèse est donc que les effets secondaires aigus et tardifs de la RT survenant après la RT adaptative ETHOS chez les patients bf+ BC ne seront pas supérieurs à ceux obtenus après IMRT RT chez les patients non hypersensibles de la Colombie-Britannique.

Cette hypothèse repose sur une approche personnalisée (pilotée par un test prédictif des effets tardifs pour sélectionner les patientes présentant un risque de toxicité élevé et indéterminé : pour chaque patiente, NovaGray fournira un rapport incluant le résultat du test NovaGray RILA Breast® ainsi qu'un catégorie de risque binaire (risque faible ou risque indéterminé ou risque élevé).