SAHARA-04: Adaptive Strahlentherapie bei überempfindlichen Patienten und Brustkrebs mit hohem lokoregionärem Risiko mit ETHOS-Technologie (SAHARA-04)

1. Brustkrebspatientinnen (BC) mit hohem Risiko schwerer radioinduzierter Nebenwirkungen

   Schwere, aber auch mittelschwere Toxizitäten nach einer Strahlentherapie mit kurativer Absicht (RT), wie Fibrose, Retraktion oder Teleangiektasie, können sich negativ auf die Lebensqualität auswirken und sich deutlich auf das spätere psychologische Ergebnis auswirken. Es ist bekannt, dass eine Reihe von Faktoren das Risiko einer Strahlentoxizität erhöhen, darunter auch die individuelle Strahlenempfindlichkeit. Obwohl Toxizitätsrisiken für Patientenpopulationen bekannt sind, ist die Bestimmung der normalen Strahlenempfindlichkeit des Gewebes eines Individuums vor der Behandlung selten möglich.

   Daher schreiben aktuelle Praxisstandards üblicherweise die Strahlendosis entsprechend den klinischen Szenarien vor, ohne Rücksicht auf den Genotyp oder Phänotyp der bestrahlten Person.

   In diesem Zusammenhang haben mehrere Teams prospektiv oder retrospektiv einen schnellen (72-stündigen) Strahlenempfindlichkeitstest entwickelt und validiert, der auf der durchflusszytometrischen Bewertung der strahleninduzierten CD8-T-Lymphozyten-Apoptose (RILA) basiert.

   Ein ausgezeichneter negativer Vorhersagewert wurde im Fall eines hohen RILA-Werts und einer Spättoxizität vom Grad 0–1 bei Brustkrebs festgestellt.

   Darüber hinaus wurden alle schweren Nebenwirkungen (Grad ≥ 2) bei Patienten mit niedrigen RILA-Werten beobachtet.

   Kürzlich hatte sich das REQUITE-Konsortium zum Ziel gesetzt, eine Ressource für die multinationale Validierung von Modellen und Biomarkern zu schaffen, die das Risiko einer Spättoxizität nach einer Strahlentherapie vorhersagen.

   Für diese internationale, prospektive Kohortenstudie wurden zwischen April 2014 und März 2017 Krebspatienten in 26 Krankenhäusern in acht Ländern rekrutiert.

   Für 1319 Patienten lagen RILA-Assay-Daten vor. Kürzlich stellte dieses Konsortium auf der letzten ESTRO-Jahrestagung in Mailand (April 2019) fest, dass ein niedriger RILA-Wert mit langfristigen Nebenwirkungen wie Brustfibrose (bf+) nach adjuvanter BC-Strahlentherapie verbunden ist.

   Der mittlere Wert von RILA betrug 9,51 % bei Patienten mit Grad ≥2 bf+ (n=17) gegenüber 17,15 % bei Patienten ohne Toxizität (n=631), p=0,003. In der Zwischenzeit präsentierte das deutsche Team Ergebnisse einer großen prospektiven ISE-Kohorte mit einer sehr langen Nachbeobachtungszeit (mediane FU=11,6 Jahre). Hohe RILA-Werte korrelierten umgekehrt mit dem Risiko für Fibrose (p=0,011) und Teleangiektasie (p<0,001). Die univariate ROC-Analyse und die multivariate Analyse zeigten außerhalb des Operationsbereichs höhere AUC- und C-Stat-Werte als innerhalb.

   Mit der klinischen Evidenzstufe eins wird der RILA-Assay seit 2022 von den französischen Richtlinien empfohlen. Der RILA-Assay hat nun eindeutig das Potenzial, ein nützlicher Biomarker für die Auswahl von Personen zu sein, die wahrscheinlich eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Toxizität gegenüber RT aufweisen. Ein französisches Unternehmen (NovaGray) industrialisiert diesen Test nun (NovaGray RILA Breast®).

2. BC-Patienten mit hohem Risiko eines lokoregionären Rückfalls (LRR)

   Knotenpositive (pN+) Patientinnen nach brusterhaltender Operation (BCS) und adjuvanten systemischen Therapien hatten ein hohes Risiko für eine LRR (unter 16 %), wobei die meisten LRR innerhalb von 5 Jahren auftraten.

   Signifikante Verbesserungen des freien Fernüberlebens (DFS) wurden bei der Bestrahlung regionaler Knoten in großen Phase-III-Studien beobachtet: der EORTC 22922/10925-Studie und der MA20-Studie. Darüber hinaus ist die adjuvante Postmastektomie-Strahlentherapie (PMRT) ein Behandlungsstandard nach radikaler Mastektomie im Falle einer Knotenbeteiligung, da die Bestrahlung der Brustwand und regionaler Knoten sowohl das Wiederauftreten als auch die Brustkrebsmortalität reduziert, insbesondere bei BC-Patienten mit ein bis drei positiven Lymphknoten, selbst wenn Es wurde eine systemische Therapie durchgeführt.

   Daher besteht in der Population dieser pN+ BC-Patienten ein Bedarf, das Planungszielvolumen (PTV) der gesamten Brust (WB) oder Brustwand (CW) und regionaler Knoten gut abzudecken. Die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) ist hierfür eine geeignete Technik.

3. Personalisierte Strahlentherapie bei BC-Patienten mit hohem LRR- und bf+-Risiko

Die vorliegende Studie zielte darauf ab, akute und späte Toxizitäten nach der adaptiven Strahlentherapie ETHOS bei Patienten mit hohem LRR-Risiko und überempfindlichem Brustkrebs (bf+ BC) zu bewerten.

Die Forscher schlagen vor, bei Patienten mit hohem LRR/bf+ BC-Risiko die PTVs dank der ETHOS-Technologie, einer adaptiven bildgesteuerten IMRT-Strahlentherapie, zu reduzieren.

Normalerweise werden PTVs durch Hinzufügen von 7-mm-Rändern um CTVs herum erzeugt. Durch die Verringerung der intrafraktionellen Variabilität könnten die PTV-Margen deutlich bis zum klinischen Zielvolumen (CTV) reduziert werden. Daher werden die Zielmengen deutlich reduziert.

Bei einer adaptiven Strahlentherapie wird für jede Fraktion ein neuer Plan erstellt, der auf den Abgrenzungen des Organs und des klinischen Zielvolumens (CTV) dieser Fraktion basiert. Bei diesen täglichen Anpassungen werden Änderungen zwischen den Fraktionen berücksichtigt.

Die Hypothese ist daher, dass akute und späte RT-Nebenwirkungen, die nach der adaptiven ETHOS-RT bei bf+ BC-Patienten auftreten, nicht höher sein werden als diejenigen, die nach IMRT-RT bei nicht überempfindlichen BC-Patienten auftreten.

Diese Hypothese basiert auf einem personalisierten Ansatz (angetrieben durch einen prädiktiven Test von Spätfolgen zur Auswahl von Patienten mit hohem und unbestimmtem Toxizitätsrisiko): Für jeden Patienten stellt NovaGray einen Bericht mit dem Ergebnis des NovaGray RILA Breast®-Tests sowie einen Bericht zur Verfügung binäre Risikokategorie (geringes Risiko oder unbestimmtes Risiko oder hohes Risiko).