SAHARA-04: Radioterapia adattativa in pazienti ipersensibili e con tumore al seno ad alto rischio locoregionale con la tecnologia ETHOS (SAHARA-04)

1. Pazienti con cancro al seno (BC) ad alto rischio di gravi effetti collaterali radioindotti

   Tossicità gravi ma anche moderate dopo radioterapia (RT) con intento curativo, come fibrosi, retrazione o telangiectasia, possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita e un effetto marcato sul successivo esito psicologico. È noto che numerosi fattori aumentano il rischio di tossicità da radiazioni, inclusa la radiosensibilità individuale. Sebbene i rischi di tossicità per popolazioni di pazienti siano noti, la determinazione della radiosensibilità dei tessuti normali di un individuo è raramente possibile prima del trattamento.

   Pertanto, gli attuali standard pratici prescrivono comunemente la dose di radiazioni in base agli scenari clinici, indipendentemente dal genotipo o dal fenotipo dell’individuo irradiato.

   In tale contesto, diversi team hanno sviluppato e convalidato in modo prospettico o retrospettivo un test di radiosensibilità rapido (72 ore) basato sulla valutazione citometrica a flusso dell'apoptosi dei linfociti T CD8 indotta da radiazioni (RILA).

   Un eccellente valore predittivo negativo è stato riscontrato nel caso di un elevato valore RILA e di una tossicità tardiva di grado 0-1 nei tumori al seno.

   Inoltre, tutti gli effetti collaterali gravi (grado ≥ 2) sono stati osservati in pazienti con bassi valori di RILA.

   Recentemente, il consorzio REQUITE mirava a creare una risorsa per la convalida multinazionale di modelli e biomarcatori che predicono il rischio di tossicità tardiva dopo la radioterapia.

   Questo studio internazionale e prospettico di coorte ha reclutato pazienti affetti da cancro in 26 ospedali di otto paesi tra aprile 2014 e marzo 2017.

   I dati del test RILA erano disponibili per 1.319 pazienti. Più recentemente, all’ultimo incontro annuale ESTRO a Milano (aprile 2019), questo Consorzio ha scoperto che un RILA basso era associato a effetti collaterali a lungo termine come la fibrosi mammaria (bf+) dopo radioterapia adiuvante BC.

   Il valore mediano del RILA è stato del 9,51% nei pazienti con grado ≥ 2 bf+ (n=17) rispetto al 17,15% nei pazienti senza tossicità (n=631), p=0,003. Nel frattempo, il team tedesco ha presentato i risultati di un’ampia coorte prospettica ISE con un follow-up a lungo termine (FU mediana = 11,6 anni). Valori RILA elevati erano inversamente correlati al rischio di fibrosi (p=0,011) e teleangectasia (p<0,001). L'analisi ROC univariata e l'analisi multivariata hanno mostrato valori di AUC e c-stat più elevati all'esterno dell'area chirurgica rispetto all'interno dell'area chirurgica.

   Con un livello di evidenza clinica di primo livello, il test RILA è raccomandato dalle linee guida francesi dal 2022. Il test RILA ha ora un chiaro potenziale per essere un biomarcatore utile per selezionare individui che potrebbero mostrare una maggiore probabilità di tossicità alla RT. Una società francese (NovaGray) ora industrializza questo test (NovaGray RILA Breast®).

2. Pazienti con BC ad alto rischio di recidiva locoregionale (LRR)

   Le pazienti con nodo positivo (pN+) dopo chirurgia conservativa del seno (BCS) e terapie sistemiche adiuvanti avevano un rischio elevato di LRR (tra il 16%) e la maggior parte di tali LRR si sono verificate entro 5 anni.

   Miglioramenti significativi della sopravvivenza libera a distanza (DFS) sono stati osservati in caso di irradiazione dei linfonodi regionali in ampi studi di fase III: lo studio EORTC 22922/10925 e lo studio MA20. Inoltre, la radioterapia adiuvante post-mastectomia (PMRT) è uno standard di cura dopo mastectomia radicale in caso di coinvolgimento linfonodale poiché l’irradiazione della parete toracica e dei linfonodi regionali ha ridotto sia la recidiva che la mortalità per cancro al seno, in particolare nelle pazienti con BC con uno o tre linfonodi positivi anche quando è stata somministrata una terapia sistemica.

   Pertanto, è necessario che la popolazione di pazienti pN+ BC copra adeguatamente il volume target di pianificazione (PTV) dell'intera mammella (WB) o della parete toracica (CW) e dei linfonodi regionali. La radioterapia ad intensità modulata (IMRT) è una tecnica appropriata a tal fine.

3. Radioterapia personalizzata in pazienti con BC ad alto rischio di LRR e rischio bf+

Il presente studio mirava a valutare le tossicità acute e tardive dopo la radioterapia adattativa ETHOS in pazienti ad alto rischio di LRR e con cancro al seno ipersensibile (bf+ BC).

I ricercatori propongono, nei pazienti ad alto rischio di LRR/bf+ BC, di ridurre i PTV grazie alla tecnologia ETHOS, una radioterapia IMRT adattiva guidata da immagini.

Di solito, i PTV vengono generati aggiungendo margini di 7 mm attorno ai CTV. Diminuendo la variabilità intrafrazione, i margini PTV potrebbero essere significativamente ridotti in prossimità del volume target clinico (CTV). Pertanto, i volumi target saranno notevolmente ridotti.

In una radioterapia adattiva viene generato un nuovo piano per ogni frazione in base alle delineazioni dell'organo e del volume target clinico (CTV) di quella frazione. Con questi adattamenti giornalieri si tiene conto delle modifiche interfrazionali.

L'ipotesi è quindi che gli effetti collaterali acuti e tardivi della RT che si verificano dopo la RT adattativa ETHOS nei pazienti bf+ BC non saranno superiori a quelli ottenuti dopo la RT IMRT nei pazienti BC non ipersensibili.

Questa ipotesi si basa su un approccio personalizzato (guidato da un test predittivo degli effetti tardivi per selezionare pazienti con rischio di tossicità elevato e indeterminato: per ciascun paziente, NovaGray fornirà un report comprendente il risultato del test NovaGray RILA Breast® nonché un categoria di rischio binaria (rischio basso o rischio indeterminato o rischio alto).