SAHARA-04: Adaptieve radiotherapie bij overgevoelige patiënten en borstkanker met een hoog locoregionaal risico met ETHOS-technologie (SAHARA-04)

1. Borstkankerpatiënten (BC) met een hoog risico op ernstige radio-geïnduceerde bijwerkingen

   Ernstige maar ook matige toxiciteiten na curatieve radiotherapie (RT), zoals fibrose, retractie of telangiëctasieën, kunnen een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven en een duidelijk effect op de daaropvolgende psychologische uitkomst. Het is bekend dat een aantal factoren het risico op stralingstoxiciteit vergroten, waaronder individuele radiogevoeligheid. Hoewel de toxiciteitsrisico's voor patiëntenpopulaties bekend zijn, is het zelden mogelijk om vóór de behandeling de normale radiogevoeligheid van het weefsel van een individu te bepalen.

   Daarom schrijven de huidige praktijknormen gewoonlijk de stralingsdosis voor volgens klinische scenario's, zonder rekening te houden met het genotype of fenotype van het individu dat wordt bestraald.

   In die context hebben verschillende teams prospectief of retrospectief een snelle (72 uur) radiosensitiviteitstest ontwikkeld en gevalideerd, gebaseerd op flowcytometrische beoordeling van door straling geïnduceerde CD8 T-lymfocytapoptose (RILA).

   Er werd een uitstekende negatief voorspellende waarde gevonden in het geval van een hoge RILA-waarde en late toxiciteit graad 0-1 bij borstkanker.

   Bovendien werden alle ernstige bijwerkingen (graad ≥2) waargenomen bij patiënten met lage RILA-waarden.

   Onlangs wilde het REQUITE-consortium een ​​hulpmiddel opzetten voor multinationale validatie van modellen en biomarkers die het risico op late toxiciteit na radiotherapie voorspellen.

   Voor deze internationale, prospectieve cohortstudie werden tussen april 2014 en maart 2017 kankerpatiënten gerekruteerd in 26 ziekenhuizen in acht landen.

   Er waren RILA-testgegevens beschikbaar voor 1319 patiënten. Meer recentelijk, tijdens de laatste ESTRO-jaarvergadering in Milaan (april 2019), ontdekte dit consortium dat een lage RILA geassocieerd was met bijwerkingen op de lange termijn, zoals borstfibrose (bf+) na adjuvante BC-radiotherapie.

   De mediane waarde van RILA was 9,51% bij patiënten met graad ≥2 bf+ (n=17) versus 17,15% bij patiënten zonder toxiciteit (n=631), p=0,003. In de tussentijd presenteerde het Duitse team de resultaten van een groot prospectief ISE-cohort met een follow-up op zeer lange termijn (mediaan FU = 11,6 jaar). Hoge RILA-waarden waren omgekeerd gecorreleerd met het risico op fibrose (p=0,011) en telangiëctasie (p<0,001). Univariate ROC-analyse en multivariate analyse lieten hogere AUC- en c-stat-waarden zien buiten dan binnen het chirurgische gebied.

   Met klinisch bewijs van niveau één wordt de RILA-test sinds 2022 aanbevolen door de Franse richtlijnen. De RILA-test heeft nu een duidelijk potentieel om een ​​bruikbare biomarker te zijn voor het selecteren van individuen die waarschijnlijk een verhoogde kans op toxiciteit voor RT vertonen. Een Frans bedrijf (NovaGray) industrialiseert deze test nu (NovaGray RILA Breast®).

2. BC-patiënten met een hoog risico op locoregionale terugval (LRR)

   Knooppositieve (pN+) patiënten na een borstsparende operatie (BCS) en adjuvante systemische therapieën hadden een hoog risico op LRR (van 16%), waarbij het grootste deel van de LRR binnen 5 jaar optrad.

   Significante verbeteringen van de vrije overleving op afstand (DFS) werden waargenomen bij bestraling van regionale klieren in grote fase III-onderzoeken: het EORTC 22922/10925-onderzoek en het MA20-onderzoek. Bovendien is adjuvante postmastectomieradiotherapie (PMRT) een standaardbehandeling na radicale borstamputatie in geval van betrokkenheid van de klieren, aangezien bestraling van de borstwand en regionale klieren zowel het recidief als de borstkankersterfte verminderde, vooral bij BC-patiënten met één tot drie positieve lymfeklieren, zelfs als systemische therapie werd gegeven.

   Daarom bestaat er in de populatie van deze pN+ BC-patiënten behoefte aan een goed dekking van het planningsdoelvolume (PTV) van de gehele borst (WB) of borstwand (CW) en regionale knooppunten. Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) is daarvoor een geschikte techniek.

3. Gepersonaliseerde radiotherapie bij BC-patiënten met een hoog risico op LRR en bf+ risico

De huidige studie was gericht op het beoordelen van acute en late toxiciteiten na adaptieve radiotherapie ETHOS bij patiënten met een hoog risico op LRR en overgevoelige borstkanker (bf+BC).

De onderzoekers stellen voor om, bij patiënten met een hoog risico op LRR/bf+ BC-patiënten, PTV’s te verminderen dankzij ETHOS-technologie, een adaptieve beeldgeleide IMRT-radiotherapie.

Meestal worden PTV's gegenereerd door een marge van 7 mm rond CTV's toe te voegen. Door de intrafractievariabiliteit te verminderen, zouden de PTV-marges aanzienlijk kunnen worden verkleind in de buurt van het klinische doelvolume (CTV). Daarom zullen de doelvolumes aanzienlijk worden verlaagd.

Bij adaptieve radiotherapie wordt voor elke fractie een nieuw plan gegenereerd op basis van de orgaan- en klinische doelvolume (CTV)-afbakeningen van die fractie. Bij deze dagelijkse aanpassingen wordt rekening gehouden met wijzigingen tussen de fracties.

De hypothese is daarom dat acute en late RT-bijwerkingen die optreden na ETHOS adaptieve RT bij bf+ BC-patiënten niet superieur zullen zijn dan de bijwerkingen die optreden na IMRT RT bij niet-overgevoelige BC-patiënten.

Deze hypothese is gebaseerd op een gepersonaliseerde aanpak (aangedreven door een voorspellende test van late effecten om patiënten met een hoog en onbepaald risico op toxiciteit te selecteren: voor elke patiënt zal NovaGray een rapport verstrekken met daarin het resultaat van de NovaGray RILA Breast®-test, evenals een binaire risicocategorie (laag risico of onbepaald risico of hoog risico).