SAHARA-04: Adaptiv strålbehandling hos överkänsliga patienter och hög lokal risk för bröstcancer med ETHOS-teknik (SAHARA-04)

1. Bröstcancerpatienter (BC) med hög risk för allvarliga radioinducerade biverkningar

   Allvarliga men också måttliga toxiciteter efter curative-intent radiotherapy (RT), såsom fibros, retraktion eller telangiektasi kan ha en negativ inverkan på livskvalitet och en markant effekt på efterföljande psykologiskt utfall. Ett antal faktorer är kända för att öka risken för strålningstoxicitet inklusive individuell strålkänslighet. Även om toxicitetsrisker för patientpopulationer är kända, är det sällan möjligt att fastställa en individs normala vävnadsstrålningskänslighet före behandling.

   Därför föreskriver nuvarande praxisstandarder vanligtvis stråldoser enligt kliniska scenarier, utan hänsyn till genotypen eller fenotypen hos den individ som bestrålas.

   I det sammanhanget har flera team utvecklat och validerat prospektivt eller retrospektivt (en snabb (72 timmar) radiosensitivitetsanalys baserad på flödescytometrisk bedömning av strålningsinducerad CD8 T-lymfocytapoptos (RILA).

   Ett utmärkt negativt prediktivt värde hittades i fallet med högt RILA-värde och grad 0-1 sen toxicitet vid bröstcancer.

   Dessutom observerades alla allvarliga biverkningar (grad ≥2) hos patienter med låga värden av RILA.

   Nyligen hade REQUITE-konsortiet som mål att etablera en resurs för multinationell validering av modeller och biomarkörer som förutsäger risken för sen toxicitet efter strålbehandling.

   Denna internationella, prospektiva kohortstudie rekryterade cancerpatienter på 26 sjukhus i åtta länder mellan april 2014 och mars 2017.

   RILA-analysdata var tillgängliga för 1319 patienter. Mer nyligen, vid det senaste ESTRO årsmötet i Milano (april 2019), fann detta konsortium att låg RILA var associerad med långvariga biverkningar såsom bröstfibros (bf+) efter adjuvant BC-strålbehandling.

   Medianvärdet för RILA var 9,51 % hos patienter med grad ≥2 bf+ (n=17) jämfört med 17,15 % hos patienter utan toxicitet (n=631), p=0,003. Under tiden presenterade det tyska teamet resultat från en stor potentiell ISE-kohort med en mycket långvarig uppföljning (median FU=11,6 år). Höga RILA-värden var omvänt korrelerade med risken för fibros (p=0,011) och telangiektasi (p<0,001). Univariat ROC-analys och multivariat analys visade högre AUC- och c-stat-värden utanför än inom operationsområdet.

   Med en nivå ett av kliniska bevis rekommenderas RILA-analysen av de franska riktlinjerna sedan 2022. RILA-analysen har nu tydlig potential att vara en användbar biomarkör för att välja ut individer som sannolikt kommer att visa en ökad sannolikhet för toxicitet för RT. Ett franskt företag (NovaGray) industrialiserar nu denna analys (NovaGray RILA Breast®).

2. BC-patienter med hög risk för lokoregionalt återfall (LRR)

   Nodpositiva (pN+) patienter efter bröstbevarande kirurgi (BCS) och adjuvanta systemiska terapier hade en hög risk för LRR (bland 16%) med de flesta av LRR som inträffade inom 5 år.

   Signifikanta förbättringar av distanserad fri överlevnad (DFS) observerades vid bestrålning av regionala noder i stora fas III-studier: EORTC 22922/10925-studien och MA20-studien. Dessutom är adjuvant postmastectomy radiotherapy (PMRT) en standardvård efter radikal mastektomi vid nodal involvering, eftersom strålning från bröstväggen och regionala noder minskade både recidiv och bröstcancerdödlighet, särskilt hos BC-patienter med en till tre positiva lymfkörtlar även när systemisk terapi gavs.

   Därför finns det ett behov i dessa pN+ BC-patienters population att väl täcka planeringsmålvolymen (PTV) av hela bröst (WB) eller bröstvägg (CW) och regionala noder. Intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT) är en lämplig teknik för detta ändamål.

3. Personlig strålbehandling hos BC-patienter med hög risk för LRR och bf+ risk

Den aktuella studien syftade till att bedöma akuta och sena toxiciteter efter adaptiv strålbehandling ETHOS vid högrisk för LRR och överkänsliga bröstcancerpatienter (bf+ BC).

Utredarna föreslår, med hög risk för LRR/bf+ BC-patienter, att minska PTVs tack vare ETHOS-teknologin, en adaptiv bildstyrd IMRT-strålbehandling.

Vanligtvis genereras PTV:er genom att lägga till 7 mm-marginaler runt CTV:er. Genom att minska intrafraktionsvariabiliteten kan PTV-marginalerna reduceras avsevärt nära klinisk målvolym (CTV). Därför kommer målvolymerna att minskas avsevärt.

I en adaptiv strålbehandling genereras en ny plan för varje fraktion baserat på organ och klinisk målvolym (CTV) avgränsningar för den fraktionen. Med dessa dagliga anpassningar tas hänsyn till modifieringar av interfraktioner.

Hypotesen är därför att akuta och sena RT-biverkningar som inträffar efter ETHOS adaptiv RT hos bf+ BC-patienter inte kommer att vara överlägsna de som erhålls efter IMRT RT hos icke-överkänsliga BC-patienter.

Denna hypotes är baserad på ett personligt tillvägagångssätt (drivet av en prediktiv analys av sena effekter för att välja patienter med hög och obestämd risktoxicitet: för varje patient kommer NovaGray att tillhandahålla en rapport inklusive resultatet av NovaGray RILA Breast®-testet samt en binär riskkategori (låg risk eller obestämd risk eller hög risk).