SAHARA-04: Adaptiv strålebehandling hos hypersensitive pasienter og høy lokoregional risiko for brystkreft med ETHOS-teknologi (SAHARA-04)

1. Brystkreftpasienter med høy risiko for alvorlige radioinduserte bivirkninger

   Alvorlige, men også moderate toksisiteter etter strålebehandling med kurativ hensikt (RT), som fibrose, retraksjon eller telangiektasi kan ha en negativ innvirkning på livskvalitet og en markant effekt på påfølgende psykologisk utfall. En rekke faktorer er kjent for å øke risikoen for strålingstoksisitet, inkludert individuell strålefølsomhet. Mens toksisitetsrisikoer for pasientpopulasjoner er kjent, er det sjelden mulig å bestemme individets normale vevsstrålefølsomhet før behandling.

   Derfor foreskriver gjeldende praksisstandarder vanligvis stråledose i henhold til kliniske scenarier, uten hensyn til genotypen eller fenotypen til individet som blir bestrålt.

   I den sammenheng har flere team utviklet og validert prospektivt eller retrospektivt (en rask (72 timer) radiosensitivitetsanalyse basert på flowcytometrisk vurdering av strålingsindusert CD8 T-lymfocytt-apoptose (RILA).

   En utmerket negativ prediktiv verdi ble funnet i tilfellet med høy RILA-verdi og grad 0-1 sen toksisitet ved brystkreft.

   I tillegg ble alle alvorlige bivirkninger (grad ≥2) observert hos pasienter med lave verdier av RILA.

   Nylig hadde REQUITE-konsortiet som mål å etablere en ressurs for multinasjonal validering av modeller og biomarkører som forutsier risiko for sen toksisitet etter strålebehandling.

   Denne internasjonale, prospektive kohortstudien rekrutterte kreftpasienter ved 26 sykehus i åtte land mellom april 2014 og mars 2017.

   RILA-analysedata var tilgjengelig for 1319 pasienter. Mer nylig, på det siste ESTRO årsmøtet i Milano (april 2019), fant dette konsortiet at lav RILA var assosiert med langsiktige bivirkninger som brystfibrose (bf+) etter adjuvant BC-strålebehandling.

   Medianverdien av RILA var 9,51 % hos pasienter med grad ≥2 bf+ (n=17) vs. 17,15 % hos pasienter uten toksisitet (n=631), p=0,003. I mellomtiden presenterte det tyske teamet resultater fra en stor prospektiv ISE-kohort med en svært langsiktig oppfølging (median FU=11,6 år). Høye RILA-verdier var omvendt korrelert med risiko for fibrose (p=0,011) og telangiektasi (p<0,001). Univariat ROC-analyse og multivariat analyse viste høyere AUC- og c-stat-verdier utenfor enn innenfor operasjonsområdet.

   Med et nivå en av klinisk bevis, er RILA-analysen anbefalt av de franske retningslinjene siden 2022. RILA-analysen har nå klart potensial til å være en nyttig biomarkør for å velge individer som sannsynligvis vil vise en økt sannsynlighet for toksisitet for RT. Et fransk selskap (NovaGray) industrialiserer nå denne analysen (NovaGray RILA Breast®).

2. BC-pasienter med høy risiko for lokoregionalt tilbakefall (LRR)

   Nodepositive (pN+) pasienter etter brystbevarende kirurgi (BCS) og adjuvante systemiske terapier hadde høy risiko for LRR (blant 16 %) med de fleste LRR som oppsto innen 5 år.

   Signifikante forbedringer av fjernfri overlevelse (DFS) ble observert i tilfelle av bestråling av regionale noder i store fase III-studier: EORTC 22922/10925-studien og MA20-studien. I tillegg er adjuvant postmastectomy radiotherapy (PMRT) en standard behandling etter radikal mastektomi ved nodal involvering, da bestråling av brystvegg og regionale noder reduserte både residiv og brystkreftdødelighet, spesielt hos BC-pasienter med en til tre positive lymfeknuter selv når systemisk terapi ble gitt.

   Derfor er det et behov i disse pN+ BC-pasientpopulasjonene for å godt dekke planleggingsmålvolum (PTV) av hele bryst (WB) eller brystvegg (CW) og regionale noder. Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) er en passende teknikk for dette formålet.

3. Personlig strålebehandling hos BC-pasienter med høy risiko for LRR og bf+ risiko

Denne studien hadde som mål å vurdere akutte og sene toksisiteter etter adaptiv strålebehandling ETHOS i høyrisiko for LRR og overfølsomme brystkreftpasienter (bf+ BC).

Etterforskerne foreslår, med høy risiko for LRR/bf+ BC-pasienter, å redusere PTV-er takket være ETHOS-teknologi, en adaptiv bildeveiledet IMRT-strålebehandling.

Vanligvis genereres PTV-er ved å legge til 7 mm-marginer rundt CTV-er. Ved å redusere intrafraksjonsvariabiliteten kan PTV-marginene reduseres betydelig lukket til klinisk målvolum (CTV). Derfor vil målvolumene reduseres betydelig.

I en adaptiv strålebehandling genereres en ny plan for hver fraksjon basert på organ- og klinisk målvolum (CTV) avgrensninger for den fraksjonen. Med disse daglige tilpasningene tas det hensyn til interfraksjonsmodifikasjoner.

Hypotesen er derfor at akutte og sene RT-bivirkninger som oppstår etter ETHOS adaptiv RT hos bf+ BC-pasienter, ikke vil være overlegne enn de som oppnås etter IMRT RT hos BC-ikke-hypersensitive pasienter.

Denne hypotesen er basert på en personlig tilnærming (drevet av en prediktiv analyse av seneffekter for å velge pasienter med høy og ubestemt risikotoksisitet: for hver pasient vil NovaGray gi en rapport som inkluderer resultatet av NovaGray RILA Breast®-testen samt en binær risikokategori (lav risiko eller ubestemt risiko eller høy risiko).