SAHARA-04: Radioterapia adaptacyjna u pacjentów z nadwrażliwością i rakiem piersi o wysokim ryzyku lokoregionalnym z technologią ETHOS (SAHARA-04)

1. Pacjenci z rakiem piersi (BC) z wysokim ryzykiem poważnych skutków ubocznych wywołanych promieniowaniem

   Ciężkie, ale także umiarkowane toksyczności po radioterapii o celach leczniczych (RT), takie jak zwłóknienie, retrakcja lub teleangiektazje, mogą mieć negatywny wpływ na jakość życia i wyraźny wpływ na późniejsze wyniki psychologiczne. Wiadomo, że ryzyko toksyczności popromiennej zwiększa ryzyko toksyczności popromiennej, w tym indywidualna nadwrażliwość na promieniowanie. Chociaż ryzyko toksyczności dla populacji pacjentów jest znane, określenie normalnej wrażliwości tkanek na promieniowanie u danego pacjenta rzadko jest możliwe przed leczeniem.

   Dlatego też obecne standardy praktyki powszechnie określają dawkę promieniowania zgodnie ze scenariuszami klinicznymi, bez względu na genotyp lub fenotyp napromienianej osoby.

   W tym kontekście kilka zespołów opracowało i zweryfikowało prospektywnie lub retrospektywnie (szybki (72-godzinny) test wrażliwości na promieniowanie oparty na ocenie cytometrii przepływowej indukowanej promieniowaniem apoptozy limfocytów T CD8 (RILA).

   Znakomitą ujemną wartość predykcyjną stwierdzono w przypadku wysokiej wartości RILA i toksyczności późnej w stopniu 0-1 w rakach piersi.

   Ponadto wszystkie ciężkie działania niepożądane (stopnia ≥2) obserwowano u pacjentów z niskimi wartościami RILA.

   Celem konsorcjum REQUITE było niedawno utworzenie zasobów umożliwiających międzynarodową walidację modeli i biomarkerów przewidujących ryzyko późnej toksyczności po radioterapii.

   Do tego międzynarodowego, prospektywnego badania kohortowego włączono pacjentów chorych na raka w 26 szpitalach w ośmiu krajach w okresie od kwietnia 2014 r. do marca 2017 r.

   Dane z testu RILA były dostępne dla 1319 pacjentów. Niedawno, podczas ostatniego dorocznego spotkania ESTRO w Mediolanie (kwiecień 2019 r.), konsorcjum to stwierdziło, że niski współczynnik RILA był powiązany z długotrwałymi skutkami ubocznymi, takimi jak zwłóknienie piersi (bf+) po uzupełniającej radioterapii BC.

   Mediana wartości RILA wyniosła 9,51% u pacjentów ze stopniem ≥2 bf+ (n=17) w porównaniu z 17,15% u pacjentów bez toksyczności (n=631), p=0,003. W międzyczasie niemiecki zespół przedstawił wyniki z dużej prospektywnej kohorty ISE z bardzo długoterminową obserwacją (mediana FU = 11,6 lat). Wysokie wartości RILA były odwrotnie skorelowane z ryzykiem zwłóknienia (p=0,011) i teleangiektazji (p<0,001). Jednoczynnikowa analiza ROC i analiza wieloczynnikowa wykazały wyższe wartości AUC i c-stat poza obszarem operacyjnym niż w obszarze chirurgicznym.

   Dzięki dowodom klinicznym pierwszego poziomu test RILA jest rekomendowany przez francuskie wytyczne od 2022 roku. Test RILA ma obecnie wyraźny potencjał, aby stać się użytecznym biomarkerem do selekcji osób, które mogą wykazywać zwiększone prawdopodobieństwo toksyczności RT. Francuska firma (NovaGray) wprowadza obecnie ten test na skalę przemysłową (NovaGray RILA Breast®).

2. Pacjenci z BC z wysokim ryzykiem nawrotu lokoregionalnego (LRR)

   U pacjentek z zajętymi węzłami chłonnymi (pN+) po operacji oszczędzającej pierś (BCS) i uzupełniającym leczeniu systemowym występowało wysokie ryzyko LRR (wśród 16%), przy czym większość LRR wystąpiła w ciągu 5 lat.

   W dużych badaniach III fazy: badaniu EORTC 22922/10925 i badaniu MA20 zaobserwowano istotną poprawę w zakresie odległego przeżycia swobodnego (DFS) w przypadku napromieniania regionalnych węzłów chłonnych. Ponadto uzupełniająca radioterapia po mastektomii (PMRT) jest standardem postępowania po radykalnej mastektomii w przypadku zajęcia węzłów chłonnych, ponieważ napromienianie ściany klatki piersiowej i regionalnych węzłów chłonnych zmniejsza zarówno ryzyko nawrotu, jak i śmiertelność z powodu raka piersi, szczególnie u pacjentek z BC z jednym do trzech dodatnich węzłów chłonnych, nawet gdy zastosowano terapię systemową.

   Dlatego w populacji pacjentów pN+ BC istnieje potrzeba dobrego uwzględnienia docelowej objętości planowania (PTV) całej piersi (WB) lub ściany klatki piersiowej (CW) oraz regionalnych węzłów chłonnych. Odpowiednią techniką do osiągnięcia tego celu jest radioterapia z modulacją intensywności (IMRT).

3. Spersonalizowana radioterapia u pacjentów z BC z wysokim ryzykiem LRR i bf+

Celem niniejszego badania była ocena ostrej i późnej toksyczności po adaptacyjnej radioterapii ETHOS u pacjentek z wysokim ryzykiem LRR i nadwrażliwego raka piersi (bf+ BC).

Badacze proponują, u pacjentów z dużym ryzykiem LRR/bf+ BC, zmniejszenie PTV dzięki technologii ETHOS, adaptacyjnej radioterapii IMRT pod kontrolą obrazu.

Zazwyczaj PTV są generowane przez dodanie 7 mm marginesów wokół CTV. Zmniejszając zmienność intrafrakcji, marginesy PTV można znacznie zmniejszyć w pobliżu docelowej objętości klinicznej (CTV). Dlatego wolumeny docelowe zostaną znacznie zmniejszone.

W radioterapii adaptacyjnej dla każdej frakcji generowany jest nowy plan w oparciu o wytyczenia narządu i docelowej objętości klinicznej (CTV) tej frakcji. Przy tych codziennych adaptacjach uwzględniane są modyfikacje ułamków pośrednich.

Hipoteza jest zatem taka, że ​​ostre i późne skutki uboczne RT występujące po adaptacyjnej RT ETHOS u pacjentów z BC bf+ nie będą większe niż te uzyskane po RT IMRT u pacjentów BC bez nadwrażliwości.

Hipoteza ta opiera się na spersonalizowanym podejściu (opartym na predykcyjnym badaniu późnych skutków w celu wybrania pacjentów z wysokim i nieokreślonym ryzykiem toksyczności: dla każdego pacjenta NovaGray dostarczy raport zawierający wynik testu NovaGray RILA Breast®, a także binarna kategoria ryzyka (ryzyko niskie lub ryzyko nieokreślone lub ryzyko wysokie).