SAHARA-04: Radioterapia adaptativa em pacientes hipersensíveis e câncer de mama de alto risco locorregional com tecnologia ETHOS (SAHARA-04)

1. Pacientes com câncer de mama (CM) com alto risco de efeitos colaterais graves induzidos por rádio

   Toxicidades graves, mas também moderadas, após radioterapia com intenção curativa (RT), como fibrose, retração ou telangiectasia, podem ter um impacto negativo na qualidade de vida e um efeito marcante no resultado psicológico subsequente. Sabe-se que vários fatores aumentam o risco de toxicidade por radiação, incluindo a radiossensibilidade individual. Embora sejam conhecidos os riscos de toxicidade para populações de pacientes, a determinação da radiossensibilidade tecidual normal de um indivíduo raramente é possível antes do tratamento.

   Portanto, os padrões práticos atuais geralmente prescrevem a dose de radiação de acordo com os cenários clínicos, sem levar em conta o genótipo ou fenótipo do indivíduo que está sendo irradiado.

   Nesse contexto, várias equipes desenvolveram e validaram prospectivamente ou retrospectivamente (um ensaio de radiossensibilidade rápido (72 h) baseado na avaliação citométrica de fluxo da apoptose de linfócitos T CD8 induzida por radiação (RILA).

   Um excelente valor preditivo negativo foi encontrado no caso de alto valor RILA e toxicidade tardia de grau 0-1 em cânceres de mama.

   Além disso, todos os efeitos colaterais graves (grau ≥2) foram observados em pacientes com valores baixos de RILA.

   Recentemente, o consórcio REQUITE teve como objetivo estabelecer um recurso para validação multinacional de modelos e biomarcadores que predizem o risco de toxicidade tardia após radioterapia.

   Este estudo de coorte prospectivo internacional recrutou pacientes com câncer em 26 hospitais em oito países entre abril de 2014 e março de 2017.

   Os dados do ensaio RILA estavam disponíveis para 1.319 pacientes. Mais recentemente, na última Reunião Anual da ESTRO em Milão (abril de 2019), este Consórcio descobriu que o baixo RILA estava associado a efeitos secundários a longo prazo, como fibrose mamária (bf+) após radioterapia adjuvante BC.

   O valor mediano do RILA foi de 9,51% em pacientes com grau ≥2 bf+ (n=17) vs. 17,15% em pacientes sem toxicidade (n=631), p=0,003. Entretanto, a equipa alemã apresentou resultados de uma grande coorte prospectiva do ISE com um acompanhamento a muito longo prazo (mediana FU=11,6 anos). Valores elevados de RILA foram inversamente correlacionados com o risco de fibrose (p=0,011) e telangiectasia (p<0,001). A análise ROC univariada e a análise multivariada mostraram maiores valores de AUC e c-stat fora da área cirúrgica do que dentro.

   Com nível um de evidência clínica, o ensaio RILA é recomendado pelas diretrizes francesas desde 2022. O ensaio RILA tem agora um claro potencial para ser um biomarcador útil para selecionar indivíduos com probabilidade de apresentar uma probabilidade aumentada de toxicidade à RT. Uma empresa francesa (NovaGray) agora industrializa este ensaio (NovaGray RILA Breast®).

2. Pacientes com BC com alto risco de recidiva locorregional (LRR)

   Pacientes com linfonodos positivos (pN+) após cirurgia conservadora da mama (BCS) e terapias sistêmicas adjuvantes apresentaram um alto risco de LRR (entre 16%), com a maioria dos LRR ocorrendo dentro de 5 anos.

   Melhorias significativas na sobrevivência livre à distância (DFS) foram observadas no caso de irradiação de nódulos regionais em grandes ensaios de fase III: o ensaio EORTC 22922/10925 e o ensaio MA20. Além disso, a radioterapia pós-mastectomia adjuvante (PMRT) é um tratamento padrão após mastectomia radical em caso de envolvimento nodal, uma vez que a irradiação da parede torácica e dos gânglios regionais reduziu a recorrência e a mortalidade por cancro da mama, em particular em pacientes com CM com um a três gânglios linfáticos positivos, mesmo quando foi administrada terapia sistêmica.

   Portanto, há uma necessidade na população de pacientes pN + BC de cobrir bem o volume alvo de planejamento (PTV) de toda a mama (WB) ou parede torácica (CW) e nódulos regionais. A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) é uma técnica adequada para esse fim.

3. Radioterapia personalizada em pacientes CM com alto risco de LRR e risco bf+

O presente estudo teve como objetivo avaliar as toxicidades agudas e tardias após radioterapia adaptativa ETHOS em pacientes de alto risco de LRR e câncer de mama hipersensível (bf+ BC).

Os investigadores propõem, em pacientes de alto risco de LRR/bf+ BC, reduzir PTVs graças à tecnologia ETHOS, uma radioterapia IMRT adaptativa guiada por imagem.

Normalmente, os PTVs são gerados adicionando margens de 7 mm ao redor dos CTVs. Ao diminuir a variabilidade intrafração, as margens do PTV poderiam ser significativamente reduzidas perto do volume alvo clínico (CTV). Portanto, os volumes alvo serão significativamente reduzidos.

Em uma radioterapia adaptativa, um novo plano é gerado para cada fração com base nos delineamentos do órgão e do volume alvo clínico (CTV) dessa fração. Com essas adaptações diárias, são levadas em consideração as modificações entre frações.

A hipótese é, portanto, que os efeitos colaterais agudos e tardios da RT que ocorrem após a RT adaptativa ETHOS em pacientes bf + BC não serão superiores aos obtidos após IMRT RT em pacientes não hipersensíveis ao BC.

Esta hipótese é baseada em uma abordagem personalizada (impulsionada por um ensaio preditivo de efeitos tardios para selecionar pacientes com toxicidade de risco alto e indeterminado: para cada paciente, a NovaGray fornecerá um relatório incluindo o resultado do teste NovaGray RILA Breast®, bem como um categoria de risco binário (baixo risco ou risco indeterminado ou alto risco).