SAHARA-04: Radioterapia adaptativa en pacientes hipersensibles y cáncer de mama de alto riesgo locorregional con tecnología ETHOS (SAHARA-04)

1. Pacientes con cáncer de mama (CM) con alto riesgo de sufrir efectos secundarios graves radioinducidos

   Las toxicidades graves, pero también moderadas, después de la radioterapia (RT) con intención curativa, como fibrosis, retracción o telangiectasia, pueden tener un impacto negativo en la calidad de vida y un efecto marcado en el resultado psicológico posterior. Se sabe que varios factores aumentan el riesgo de toxicidad por radiación, incluida la radiosensibilidad individual. Si bien se conocen los riesgos de toxicidad para poblaciones de pacientes, rara vez es posible determinar la radiosensibilidad del tejido normal de un individuo antes del tratamiento.

   Por lo tanto, los estándares de práctica actuales suelen prescribir dosis de radiación según los escenarios clínicos, sin tener en cuenta el genotipo o fenotipo del individuo que se irradia.

   En ese contexto, varios equipos han desarrollado y validado prospectiva o retrospectivamente (un ensayo de radiosensibilidad rápido (72 h) basado en la evaluación por citometría de flujo de la apoptosis de los linfocitos T CD8 inducida por radiación (RILA).

   Se encontró un excelente valor predictivo negativo en el caso de un alto valor de RILA y una toxicidad tardía de grado 0-1 en el cáncer de mama.

   Además, todos los efectos secundarios graves (grado ≥2) se observaron en pacientes con valores bajos de RILA.

   Recientemente, el consorcio REQUITE se propuso establecer un recurso para la validación multinacional de modelos y biomarcadores que predicen el riesgo de toxicidad tardía después de la radioterapia.

   Este estudio de cohorte prospectivo internacional reclutó a pacientes con cáncer en 26 hospitales de ocho países entre abril de 2014 y marzo de 2017.

   Los datos del ensayo RILA estaban disponibles para 1319 pacientes. Más recientemente, en la última reunión anual de ESTRO en Milán (abril de 2019), este consorcio descubrió que un nivel bajo de RILA se asociaba con efectos secundarios a largo plazo, como la fibrosis mamaria (bf+), después de la radioterapia BC adyuvante.

   El valor mediano de RILA fue de 9,51% en pacientes con grado ≥2 bf+ (n=17) vs. 17,15% en pacientes sin toxicidad (n=631), p=0,003. Mientras tanto, el equipo alemán presentó los resultados de una gran cohorte prospectiva de ISE con un seguimiento a muy largo plazo (mediana de FU = 11,6 años). Los valores elevados de RILA se correlacionaron inversamente con el riesgo de fibrosis (p=0,011) y telangiectasia (p<0,001). El análisis ROC univariado y el análisis multivariado mostraron valores de AUC y c-stat más altos fuera que dentro del área quirúrgica.

   Con un nivel uno de evidencia clínica, el ensayo RILA está recomendado por las directrices francesas desde 2022. El ensayo RILA tiene ahora un claro potencial para ser un biomarcador útil para seleccionar individuos que probablemente muestren una mayor probabilidad de toxicidad a la RT. Una empresa francesa (NovaGray) industrializa ahora este ensayo (NovaGray RILA Breast®).

2. Pacientes con BC con alto riesgo de recaída locorregional (LRR)

   Las pacientes con ganglios positivos (pN+) después de una cirugía conservadora de mama (BCS) y terapias sistémicas adyuvantes tuvieron un alto riesgo de LRR (entre el 16%) y la mayoría de las LRR ocurrieron dentro de los 5 años.

   Se observaron mejoras significativas en la supervivencia libre a distancia (SSE) en el caso de irradiación de ganglios regionales en grandes ensayos de fase III: el ensayo EORTC 22922/10925 y el ensayo MA20. Además, la radioterapia posmastectomía adyuvante (PMRT) es un estándar de atención después de la mastectomía radical en caso de afectación ganglionar, ya que la irradiación de la pared torácica y los ganglios regionales redujo tanto la recurrencia como la mortalidad por cáncer de mama, en particular en pacientes con cáncer de mama con uno a tres ganglios linfáticos positivos, incluso cuando Se administró terapia sistémica.

   Por lo tanto, existe una necesidad en la población de pacientes pN+ BC de cubrir bien el volumen objetivo de planificación (PTV) de toda la mama (WB) o la pared torácica (CW) y los ganglios regionales. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es una técnica adecuada para ese fin.

3. Radioterapia personalizada en pacientes de BC con alto riesgo de LRR y riesgo bf+

El presente estudio tuvo como objetivo evaluar las toxicidades agudas y tardías después de la radioterapia adaptativa ETHOS en pacientes con alto riesgo de LRR y cáncer de mama hipersensible (bf+ BC).

Los investigadores proponen, en pacientes con BC LRR/bf+ de alto riesgo, reducir los PTV gracias a la tecnología ETHOS, una radioterapia IMRT adaptativa guiada por imágenes.

Por lo general, los PTV se generan agregando márgenes de 7 mm alrededor de los CTV. Al disminuir la variabilidad intrafracción, los márgenes de PTV podrían reducirse significativamente cerca del volumen objetivo clínico (CTV). Por lo tanto, los volúmenes objetivo se reducirán significativamente.

En una radioterapia adaptativa, se genera un nuevo plan para cada fracción en función de las delineaciones del órgano y del volumen objetivo clínico (CTV) de esa fracción. Con estas adaptaciones diarias se tienen en cuenta las modificaciones entre fracciones.

Por lo tanto, la hipótesis es que los efectos secundarios agudos y tardíos de la RT que se producen después de la RT adaptativa ETHOS en pacientes bf + BC no serán superiores a los obtenidos después de la RT IMRT en pacientes BC no hipersensibles.

Esta hipótesis se basa en un enfoque personalizado (impulsado por un ensayo predictivo de efectos tardíos para seleccionar pacientes con riesgo de toxicidad alto e indeterminado: para cada paciente, NovaGray proporcionará un informe que incluirá el resultado de la prueba NovaGray RILA Breast®, así como un categoría de riesgo binario (riesgo bajo o riesgo indeterminado o riesgo alto).