INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) et INCAGN02390 (Anti-TIM-3) pour le traitement du carcinome à cellules de Merkle réfractaire PD-(L)1 avancé ou métastatique (TRICK-MCC)

Critère d'intégration:

• Présence d'un carcinome à cellules de Merkel (CCM) avancé ou métastatique confirmé histologiquement, considéré comme incurable avec les traitements standard disponibles
• Présence d'au moins une tumeur MCC, considérée comme mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• 18 ans ou plus. (REMARQUE : les hommes et les femmes, ainsi que les membres de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.)
• Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Doit avoir déjà reçu au moins un traitement systémique antérieur avec un agent anti-PD-(L)1 (administré en monothérapie ou en association avec un autre traitement)
• Doit répondre aux critères suivants définissant le MCC réfractaire aux anti-PD-(L)1 : Meilleure réponse d'une maladie évolutive (PD) ou développement d'une maladie après la meilleure réponse d'une réponse complète (RC), d'une réponse partielle (PR) ou d'une maladie stable (SD) ) après avoir reçu au moins 6 semaines de traitement avec un agent anti-PD-(L)1 ; La maladie de Parkinson doit se développer dans les 6 mois suivant la dernière administration d'un agent anti-PD-(L)1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Numération plaquettaire >= 100 × 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et taux de bilirubine totale = < 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (ou bilirubine totale = < 2,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, et AST, ALT = < 2,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Clairance de la créatinine estimée >= 30 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault ou selon la norme institutionnelle locale
• Temps de céphaline activée (aPTT) et rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) = < 1,5 x LSN, sauf sous anticoagulants thérapeutiques
• Troponine I (TnI) =<LSN institutionnelle. (Remarque : les patients présentant une TnI élevée inexpliquée au départ peuvent subir une évaluation cardiaque et être envisagés pour un traitement après une discussion avec l'investigateur principal ou son représentant.)
• Doit consentir à subir des biopsies tumorales en série à des moments définis par l'étude, à moins que cela ne soit jugé dangereux ou techniquement impossible par l'investigateur de l'étude.
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage
• Les sujets masculins et féminins doivent être disposés à utiliser une contraception hautement efficace, comme stipulé dans les directives nationales ou locales, tout au long de l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière administration du traitement, si le risque de conception existe.

Critère d'exclusion:

• Événement(s) indésirable(s) résiduel(s) d'un traitement antérieur de grade > 1 (National Cancer Institute [NCI] - Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) qui pourraient interférer avec les paramètres de l'étude ou mettre en danger la sécurité des patients.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou antécédents de méningite carcinomateuse. (REMARQUE : les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables, sans signe de progression par imagerie cérébrale réalisée au cours de la période de dépistage et au moins 4 semaines après le traitement des métastases cérébrales, et que tout symptôme neurologique doit s'être stabilisé. Les patients ne doivent présenter aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies ou d'œdème croissant du SNC et ne doivent pas avoir eu besoin de stéroïdes à cette fin pendant au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.)
• Antécédents d'événements indésirables graves d'origine immunologique (IRAE) liés à une immunothérapie antérieure ayant entraîné l'arrêt permanent de l'anti-PD-(L) 1 et pourrait compromettre la sécurité des patients avec le régime expérimental. (REMARQUE : tout IRAE antérieur de grade 2 ou supérieur doit être discuté avec le chercheur principal ou la personne désignée pour une évaluation des risques/avantages.)
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation du médicament à l'étude (y compris les excipients et les additifs) susceptible d'interférer avec les paramètres de l'étude ou de mettre en danger la sécurité des patients.
• Maladie maligne antérieure (autre que MCC) diagnostiquée dans les 3 ans suivant le premier jour du traitement à l'étude qui pourrait interférer avec les paramètres de l'étude ou mettre en danger la sécurité des patients. (REMARQUE : une exception sera faite pour le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou le carcinome in situ (peau, vessie, col de l'utérus, colorectal, sein) correctement traité ou la néoplasie intraépithéliale prostatique de bas grade ou le cancer de la prostate de grade 1. Tout autre néoplasme, qui a été traité de manière adéquate et qui est jugé par l'investigateur traitant comme présentant un faible risque de récidive au cours de l'étude, ne pourrait être inscrit qu'après l'approbation écrite de l'investigateur principal ou de sa personne désignée.)

• Virus de l’hépatite B (VHB) ou virus de l’hépatite C (VHC) actif connu, défini comme suit :

  • Le VHB actif est défini comme un résultat positif connu pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) ou un résultat positif pour les anticorps centraux totaux du virus de l'hépatite B (anti-HBc) en l'absence d'anticorps de surface du virus de l'hépatite B (anti-HBsAb). REMARQUE : Lorsque l’AgHBs est négatif et que l’anticorps anti-virus de l’hépatite B (HBcAb) est positif, l’acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB doit être mesuré. Lorsque l'ADN du VHB est négatif, ce participant pourrait être inscrit avec une surveillance étroite des activités du VHB.)
  • Le VHC actif est défini comme un résultat positif connu en matière d’anticorps anti-VHC et des résultats quantitatifs d’acide ribonucléique (ARN) VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test. (REMARQUE : les participants qui ont reçu un traitement définitif contre le VHC sont autorisés si l'ARN du VHC est indétectable.)
• Infection connue et incontrôlée par le VIH. (REMARQUE : les patients séropositifs peuvent être autorisés si tous les critères suivants sont remplis : nombre de CD4 >= 300/uL, charge virale indétectable, traitement antirétroviral et rapport risque/bénéfice jugé favorable lors de l'inscription.)
• Maladie auto-immune active connue, allogreffe nécessitant une immunosuppression systémique ou autre affection nécessitant des corticostéroïdes systémiques chroniques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). (REMARQUE : des exceptions seront faites pour les patients atteints de maladies auto-immunes telles que le diabète de type I, le vitiligo, le psoriasis ou les maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ; les patients recevant une corticothérapie physiologique de remplacement à des doses = < 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ; les patients souffrant d'une maladie telle que l'asthme ou une maladie pulmonaire obstructive chronique qui nécessite l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ; ou ceux qui ont nécessité de brèves cures de corticostéroïdes à titre prophylactique (par exemple, allergie aux produits de contraste ) ou étudier la prémédication standard liée au traitement. Toute autre situation doit être discutée avec le chercheur principal ou la personne désignée pour une évaluation risques/avantages.)
• Statut immunodéprimé dû à un diabète sévère non contrôlé, à une hémopathie maligne concomitante ou à d'autres comorbidités
• Antécédents connus d'infections actives graves (en dehors du VIH bien contrôlé) nécessitant des agents antimicrobiens systémiques dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. (REMARQUE : les infections chroniques telles que le virus de l'herpès simplex nécessitant un traitement suppressif peuvent être autorisées après discussion avec le chercheur principal ou la personne désignée pour l'évaluation des risques/avantages)
• Antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative ou de pneumopathie non infectieuse active
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active), telle qu'un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude), un angor instable persistant ou une insuffisance cardiaque congestive (>= classe II de classification de la New York Heart Association), ou arythmie cardiaque grave pouvant compromettre la sécurité des patients participant à l'étude
• Réception du ou des vaccins vivants dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. (REMARQUE : Les exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle-zona [varicelle), la fièvre jaune, la rage, le bacille calmette-guérin [BCG] et la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés)
• Conditions médicales aiguës ou chroniques graves connues, telles qu'un trouble épileptique incontrôlé, une maladie psychiatrique grave ou des anomalies de laboratoire, qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou interférer avec l'interprétation des paramètres de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient n'est pas approprié pour participer à cette étude
• Femme enceinte ou allaitante