INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) und INCAGN02390 (Anti-TIM-3) zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem refraktärem PD-(L)1-Merklezellkarzinom (TRICK-MCC)

Einschlusskriterien:

• Vorliegen eines histologisch bestätigten, fortgeschrittenen oder metastasierten Merkelzellkarzinoms (MCC), das mit standardmäßig verfügbaren Therapien als unheilbar gilt
• Vorhandensein von mindestens einem MCC-Tumor, der gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 als messbar gilt
• Alter: 18 Jahre oder älter. (HINWEIS: Für diesen Prozess sind sowohl Männer als auch Frauen sowie Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen berechtigt.)
• Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Muss zuvor mindestens eine systemische Behandlung mit einem Anti-PD-(L)1-Wirkstoff erhalten haben (verabreicht als Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen Behandlung)
• Muss die folgenden Kriterien erfüllen, die ein refraktäres Anti-PD-(L)1-MCC definieren: Beste Reaktion einer fortschreitenden Erkrankung (PD) oder Entwicklung einer Parkinson-Krankheit nach bester Reaktion einer vollständigen Remission (CR), einer teilweisen Remission (PR) oder einer stabilen Erkrankung (SD). ) nach mindestens 6-wöchiger Therapie mit einem Anti-PD-(L)1-Mittel; Die Parkinson-Krankheit muss sich innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung des Anti-PD-(L)1-Wirkstoffs entwickeln
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Thrombozytenzahl >= 100 × 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl (möglicherweise transfundiert)
• Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubinspiegel =< 2 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder Gesamtbilirubin =< 2,5 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom und AST, ALT =< 2,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder gemäß dem lokalen institutionellen Standard
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) =< 1,5 x ULN, sofern keine therapeutischen Antikoagulanzien eingenommen werden
• Troponin I (TnI) =< institutioneller ULN. (Hinweis: Patienten mit unerklärlich erhöhtem TnI zu Studienbeginn können sich einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und nach einem Gespräch mit dem Hauptprüfer oder Beauftragten für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.)
• Muss der Durchführung serieller Tumorbiopsien zu den in der Studie definierten Zeitpunkten zustimmen, es sei denn, der Prüfer erachtet dies als unsicher oder technisch nicht durchführbar
• Muss über die Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft verfügen, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen
• Sowohl männliche als auch weibliche Probanden müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Behandlungsverabreichung hochwirksame Verhütungsmittel gemäß den nationalen oder lokalen Richtlinien anzuwenden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht

Ausschlusskriterien:

• Verbleibende unerwünschte Ereignisse aus der vorherigen Therapie Grad > 1 (National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), die die Endpunkte der Studie beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnten
• Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder Vorgeschichte einer karzinomatösen Meningitis. (HINWEIS: Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind, keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung des Gehirns vorliegen, die innerhalb des Screening-Zeitraums und mindestens 4 Wochen nach der Behandlung von Hirnmetastasen durchgeführt wurde, und alle neurologischen Symptome müssen sich stabilisiert haben. Die Patienten dürfen keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder zunehmende ZNS-Ödeme haben und dürfen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine für diesen Zweck erforderlichen Steroide erhalten haben.)
• Vorgeschichte schwerwiegender immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (IRAEs) aus einer früheren Immuntherapie, die zu einem dauerhaften Absetzen von Anti-PD-(L)1 führten und die Patientensicherheit mit dem Prüfschema gefährden könnten. (HINWEIS: Frühere IRAE vom Grad 2 oder höher müssen mit dem Hauptermittler oder Beauftragten zur Risiko-Nutzen-Bewertung besprochen werden.)
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Arzneimittelformulierung der Studie (einschließlich Hilfs- und Zusatzstoffe), die die Endpunkte der Studie beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnten
• Frühere bösartige Erkrankungen (außer MCC), die innerhalb von 3 Jahren ab Tag 1 der Studienbehandlung diagnostiziert wurden und die Studienendpunkte beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnten. (HINWEIS: Eine Ausnahme gilt für ausreichend behandelte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ (Haut, Blase, Gebärmutterhals, Darm, Brust) oder geringgradige intraepitheliale Neoplasie der Prostata oder Prostatakrebs Grad 1. Alle anderen Neoplasien, die angemessen behandelt wurden und nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes ein geringes Risiko eines erneuten Auftretens während der Studie aufweisen, konnten nur nach schriftlicher Genehmigung des Hauptprüfarztes oder Beauftragten in die Studie aufgenommen werden.)

• Bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), definiert wie folgt:

  • Aktives HBV ist definiert als ein bekanntermaßen positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis oder ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper (Anti-HBc) bei Fehlen von Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörpern (Anti-HBsAb). HINWEIS: Wenn HBsAg negativ und der Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper (HBcAb) positiv ist, sollte die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) gemessen werden. Wenn die HBV-DNA negativ ist, könnte dieser Teilnehmer unter strenger Überwachung der HBV-Aktivitäten aufgenommen werden.)
  • Aktives HCV ist definiert als ein bekanntermaßen positives HCV-Antikörperergebnis und quantitative HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Ergebnisse, die über den unteren Nachweisgrenzen des Tests liegen. (HINWEIS: Teilnehmer, die eine endgültige Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist.)
• Bekannte unkontrollierte HIV-Infektion (Human Immunodeficiency). (HINWEIS: HIV-positive Patienten können zugelassen werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind: CD4-Anzahl >= 300/ul, nicht nachweisbare Viruslast, Erhalt einer antiretroviralen Therapie und das Risiko-Nutzen-Verhältnis wird bei der Prüfung der Einschreibung als günstig erachtet.)
• Bekannte aktive Autoimmunerkrankung, Allotransplantat, das eine systemische Immunsuppression erfordert, oder eine andere Erkrankung, die chronische systemische Kortikosteroide erfordert (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). (HINWEIS: Ausnahmen gelten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern; Patienten, die eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von < 10 mg/Tag Prednison oder erhalten Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz; Patienten mit einer Erkrankung wie Asthma oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordert; oder Patienten, die zur Prophylaxe kurze Kortikosteroidzyklen benötigten (z. B. Kontrastmittelallergie). ) oder studienbehandlungsbezogene Standardprämedikation. Jede andere Situation muss mit dem Hauptforscher oder Beauftragten zur Risiko-Nutzen-Bewertung besprochen werden.)
• Immunsupprimierter Status aufgrund von schwerem unkontrolliertem Diabetes, gleichzeitiger hämatologischer Malignität oder anderen Komorbiditäten
• Bekannte Vorgeschichte schwerwiegender, aktiver Infektionen (abgesehen von gut kontrolliertem HIV), die systemische antimikrobielle Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordern. (HINWEIS: Chronische Infektionen wie das Herpes-simplex-Virus, die eine supprimierende Therapie erfordern, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer oder einem Beauftragten für die Risiko-Nutzen-Bewertung zugelassen werden.)
• Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven nichtinfektiösen Pneumonitis
• Klinisch bedeutsame (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z. B. Hirngefäßunfall oder Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung), anhaltende instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse II der New York Heart Association) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die die Patientensicherheit während der Studie gefährden könnten
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung. (HINWEIS: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem Impfungen gegen Masern, Mumps, Röteln, Varicella-Zoster [Windpocken], Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin [BCG] und Typhus. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel Abtötungsimpfstoffe und zulässig; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Bekannte schwere akute oder chronische Erkrankungen wie unkontrollierte Anfallsleiden, schwere psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienendpunkte beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen können Der Patient ist für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet
• Schwangere oder stillende Frau