INCMGA00012 (Anty-PD-1), INCAGN02385 (Anty-LAG-3) i INCAGN02390 (Anty-TIM-3) w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka z komórek Merkle'a opornego na leczenie PD-(L)1 (TRICK-MCC)

Kryteria przyjęcia:

• Obecność potwierdzonego histologicznie, zaawansowanego lub przerzutowego raka z komórek Merkla (MCC), który uznawany jest za nieuleczalny standardowo dostępnymi terapiami
• Obecność co najmniej jednego guza MCC, uznanego za mierzalny zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja (v) 1.1
• Wiek 18 lat lub więcej. (UWAGA: Do badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety oraz członkowie wszystkich ras i grup etnicznych.)
• Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0-2
• Należy wcześniej przejść co najmniej jeden schemat leczenia ogólnoustrojowego lekiem anty-PD-(L)1 (podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innym leczeniem)
• Musi spełniać następujące kryteria definiujące MCC opornego na leczenie anty-PD-(L)1: Najlepsza odpowiedź w postaci postępującej choroby (PD) lub rozwoju PD po najlepszej odpowiedzi obejmującej odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź częściową (PR) lub chorobę stabilną (SD) ) po co najmniej 6-tygodniowej terapii lekiem anty-PD-(L)1; PD musi rozwinąć się w ciągu 6 miesięcy od ostatniego podania środka anty-PD-(L)1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi >= 100 × 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl (mogła zostać przetoczona)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i poziom bilirubiny całkowitej =< 2 x górna granica normy (GGN) (lub bilirubina całkowita =< 2,5 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta oraz AST, ALT =< 2,5 x ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zgodnie z lokalnym standardem instytucjonalnym
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x GGN, chyba że stosuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe
• Troponina I (TnI) =< ULN instytucji. (Uwaga: Pacjenci z niewyjaśnionym podwyższonym TnI na początku badania mogą zostać poddani ocenie kardiologicznej i po rozmowie z głównym badaczem lub osobą wyznaczoną można rozważyć leczenie).
• Musi wyrazić zgodę na poddanie się seryjnym biopsjom guza w określonych punktach czasowych badania, chyba że badacz uzna to za niebezpieczne lub technicznie niewykonalne
• Musi posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu
• Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji, zgodnie z wytycznymi krajowymi lub lokalnymi, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 180 dni po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje ryzyko zapłodnienia

Kryteria wyłączenia:

• Resztkowe zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii o stopniu > 1 (National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0), które mogą zakłócać punkty końcowe badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta
• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie. (UWAGA: Uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, mogą wziąć udział w badaniu pod warunkiem, że ich stan jest stabilny, nie stwierdza się progresji w badaniu obrazowym mózgu wykonanym w okresie przesiewowym i co najmniej 4 tygodnie po leczeniu przerzutów do mózgu, a wszelkie objawy neurologiczne muszą się ustabilizować. Pacjenci nie mogą mieć żadnych dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu lub narastający obrzęk OUN i nie mogą wymagać w tym celu stosowania steroidów przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.)
• Historia poważnych zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym (IRAE) związanych z wcześniejszą immunoterapią, które spowodowały trwałe odstawienie anty-PD-(L)1 i mogły zagrozić bezpieczeństwu pacjenta w przypadku stosowania badanego schematu. (UWAGA: Wszelkie wcześniejsze oceny IRAE na poziomie 2 lub wyższym muszą zostać omówione z głównym badaczem lub osobą wyznaczoną w celu oceny ryzyka i korzyści.)
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu badanego leku (w tym substancje pomocnicze i dodatki), który może zakłócać punkty końcowe badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta
• Wcześniejsza choroba nowotworowa (inna niż MCC) zdiagnozowana w ciągu 3 lat od 1. dnia leczenia w ramach badania, która mogła zakłócać punkty końcowe badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta. (UWAGA: Wyjątek stanowi odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ (skóry, pęcherza moczowego, szyjki macicy, jelita grubego, piersi) lub śródnabłonkowa neoplazja prostaty niskiego stopnia lub rak prostaty 1. stopnia. Każdy inny nowotwór, który został odpowiednio leczony i został uznany przez badacza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu w trakcie badania, mógł zostać włączony jedynie po pisemnej zgodzie głównego badacza lub wyznaczonej osoby.)

• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowany w następujący sposób:

  • Aktywny wirus HBV definiuje się jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub dodatni wynik całkowitego przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) przy braku przeciwciał powierzchniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBsAb). UWAGA: Jeżeli wynik HBsAg jest ujemny, a przeciwciała przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) są dodatnie, należy oznaczyć kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV. Jeżeli wynik HBV-DNA jest ujemny, uczestnika tego można włączyć do badania pod warunkiem ścisłego monitorowania aktywności wirusa HBV.)
  • Aktywny HCV definiuje się jako znany dodatni wynik przeciwciał HCV i ilościowy wynik HCV-kwasu rybonukleinowego (RNA) większy niż dolne granice wykrywalności testu. (UWAGA: Uczestnicy, którzy przeszli ostateczne leczenie HCV, są dopuszczeni do udziału w badaniu, jeśli HCV-RNA jest niewykrywalny.)
• Znane niekontrolowane zakażenie ludzkim niedoborem odporności (HIV). (UWAGA: pacjenci zakażeni wirusem HIV mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu, jeśli spełnione są wszystkie następujące kryteria: liczba CD4 >= 300/uL, niewykrywalne miano wirusa, otrzymujący terapię przeciwretrowirusową, a przy rozważaniu włączenia stosunek ryzyka do korzyści zostanie uznany za korzystny).
• Znana aktywna choroba autoimmunologiczna, przeszczep alloterapeutyczny wymagający ogólnoustrojowej immunosupresji lub inny stan wymagający przewlekłego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (> 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika). (UWAGA: Wyjątek będą stanowić pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak cukrzyca typu I, bielactwo nabyte, łuszczyca lub choroby niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego; pacjenci otrzymujący fizjologiczną terapię zastępczą kortykosteroidami w dawkach = < 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, pacjentów z chorobami takimi jak astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc, które wymagają sporadycznego stosowania leków rozszerzających oskrzela, wziewnych steroidów lub miejscowych zastrzyków steroidów, lub tych, którzy wymagali krótkich kursów kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na barwnik kontrastowy) ) lub przestudiować standardową premedykację związaną z leczeniem. Każdą inną sytuację należy omówić z głównym badaczem lub osobą wyznaczoną w celu oceny ryzyka i korzyści.)
• Stan immunosupresji spowodowany ciężką, niekontrolowaną cukrzycą, współistniejącym nowotworem hematologicznym lub innymi chorobami współistniejącymi
• Znana historia poważnych, aktywnych infekcji (oprócz dobrze kontrolowanego wirusa HIV) wymagających ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. (UWAGA: Przewlekłe zakażenia, takie jak wirus opryszczki pospolitej wymagające terapii supresyjnej, mogą być dozwolone po rozmowie z głównym badaczem lub osobą wyznaczoną w celu oceny ryzyka i korzyści)
• Znana klinicznie istotna śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie
• Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa, taka jak udar naczyniowy mózgu lub zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), utrzymująca się niestabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca (>= klasa II klasyfikacji New York Heart Association) lub poważną arytmię serca, która może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta podczas badania
• Otrzymanie żywej szczepionki(y) w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. (UWAGA: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej i półpaśca [ospa wietrzna), żółtej febrze, wściekliźnie, Bacillus Calette-Guerin [BCG] i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone)
• Znane ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, takie jak niekontrolowane napady padaczkowe, poważna choroba psychiczna lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację punktów końcowych badania i w ocenie badacza mogłyby spowodować pacjenta nieodpowiedniego do włączenia do tego badania
• Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią