INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) a INCAGN02390 (Anti-TIM-3) pro léčbu pokročilého nebo metastatického PD-(L)1 refrakterního karcinomu z Merkleových buněk (TRICK-MCC)

Kritéria pro zařazení:

• Přítomnost histologicky potvrzeného pokročilého nebo metastatického karcinomu z Merkelových buněk (MCC), který je považován za nevyléčitelný se standardně dostupnou terapií
• Přítomnost alespoň jednoho nádoru MCC, který je považován za měřitelný podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Věk 18 nebo starší. (POZNÁMKA: Pro tuto zkoušku jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.)
• Skóre výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–2
• Musí v minulosti podstoupit alespoň jeden systémový léčebný režim s anti-PD-(L)1 látkou (podávanou jako monoterapie nebo v kombinaci s jinou léčbou)
• Musí splňovat následující kritéria definující anti-PD-(L)1 refrakterní MCC: Nejlepší odpověď progresivního onemocnění (PD) nebo rozvoj PD po nejlepší odpovědi úplné odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) nebo stabilní nemoci (SD ) po alespoň 6týdenní léčbě anti-PD-(L)1 činidlem; PD se musí vyvinout do 6 měsíců od posledního podání anti-PD-(L)1 látky
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >= 100 × 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (může být podán transfuzí)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a hladina celkového bilirubinu =< 2 x horní hranice normy (ULN) (nebo celkový bilirubin =< 2,5 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem a AST, ALT =< 2,5 x ULN u pacientů s metastázami v játrech)
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo podle místního institucionálního standardu
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud nejsou na terapeutických antikoagulanciích
• Troponin I (TnI) =< institucionální ULN. (Poznámka: Pacienti s nevysvětlitelným zvýšeným TnI na začátku mohou podstoupit kardiologické vyšetření a po diskusi s hlavním zkoušejícím nebo pověřenou osobou mohou být zváženi pro léčbu.)
• Musí souhlasit s podstoupením sériových biopsií nádoru v časových bodech stanovených ve studii, pokud to výzkumník studie nepovažuje za nebezpečné nebo technicky neproveditelné
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči
• Jak muži, tak ženy musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je stanoveno v národních nebo místních směrnicích, po celou dobu studie a po dobu alespoň 180 dnů po posledním podání léčby, pokud existuje riziko početí.

Kritéria vyloučení:

• Zbytkové nežádoucí příhody z předchozí terapie stupně > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), které by mohly interferovat s koncovými body studie nebo ohrozit bezpečnost pacienta
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo předchozí anamnéza karcinomatózní meningitidy. (POZNÁMKA: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní, bez známek progrese zobrazením mozku provedeným během období screeningu a alespoň 4 týdny po léčbě mozkových metastáz a jakékoli neurologické příznaky musí být stabilizované. Pacienti nesmějí mít žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz nebo rostoucího edému CNS a nesmějí mít pro tento účel potřebné steroidy po dobu nejméně 7 dnů před první dávkou studijní léčby.)
• Závažné imunitně podmíněné nežádoucí příhody (IRAE) v anamnéze z předchozí imunoterapie, které vedly k trvalému vysazení anti-PD-(L)1 a mohly by ohrozit bezpečnost pacienta ve zkoumaném režimu. (POZNÁMKA: Jakýkoli předchozí stupeň 2 nebo vyšší IRAE musí být projednán s hlavním zkoušejícím nebo pověřenou osobou pro posouzení rizika/přínosu.)
• Známá alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku lékové formy studie (včetně pomocných látek a aditiv), která by mohla interferovat s koncovými body studie nebo ohrozit bezpečnost pacienta
• Předchozí maligní onemocnění (jiné než MCC) diagnostikované do 3 let ode dne 1 léčby studie, které by mohlo interferovat s koncovými body studie nebo ohrozit bezpečnost pacienta. (POZNÁMKA: Výjimka bude učiněna pro adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ (kůže, močový měchýř, cervikální, kolorektální, prsní) nebo prostatickou intraepiteliální neoplazii nízkého stupně nebo karcinom prostaty 1. stupně. Jakýkoli jiný novotvar, který byl adekvátně léčen a je ošetřujícím zkoušejícím posouzen jako s nízkým rizikem recidivy během studie, může být zapsán pouze po písemném souhlasu hlavního zkoušejícího nebo zmocněnce.)

• Známý aktivní virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV), definovaný takto:

  • Aktivní HBV je definován jako známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek celkové jádrové protilátky viru hepatitidy B (anti-HBc) v ​​nepřítomnosti povrchových protilátek viru hepatitidy B (anti-HBsAb). POZNÁMKA: Pokud je HBsAg negativní a jádrová protilátka viru hepatitidy B (HBcAb) je pozitivní, měla by být změřena HBV-deoxyribonukleová kyselina (DNA). Pokud je HBV-DNA negativní, tento účastník by mohl být zapsán s pečlivým sledováním aktivit HBV.)
  • Aktivní HCV je definován jako známý pozitivní výsledek protilátek proti HCV a kvantitativní výsledky HCV-ribonukleové kyseliny (RNA) vyšší než spodní limity detekce testu. (POZNÁMKA: Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud je HCV-RNA nedetekovatelná.)
• Známá infekce nekontrolované lidské imunodeficience (HIV). (POZNÁMKA: HIV pozitivním pacientům může být povoleno, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: počet CD4 >= 300/ul, nedetekovatelná virová nálož, dostávají antiretrovirovou léčbu a poměr rizika a přínosu je považován za příznivý při zvažování zařazení.)
• Známé aktivní autoimunitní onemocnění, aloštěp vyžadující systémovou imunosupresi nebo jiný stav vyžadující chronické systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). (POZNÁMKA: Výjimky budou činěny pro pacienty s autoimunitními stavy, jako je diabetes typu I, vitiligo, psoriáza nebo hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nevyžadující imunosupresivní léčbu; pacienti, kteří dostávají fyziologickou substituční léčbu kortikosteroidy v dávkách =< 10 mg/den prednisonu resp. ekvivalent pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy; pacienti se stavem, jako je astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc, která vyžaduje intermitentní užívání bronchodilatancií, inhalačních steroidů nebo lokální injekce steroidů; nebo pacienti, kteří vyžadovali krátké kúry kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva ) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou. Jakákoli jiná situace musí být projednána s hlavním zkoušejícím nebo zmocněnou osobou pro posouzení rizika/přínosu.)
• Imunosupresivní stav v důsledku těžkého nekontrolovaného diabetu, souběžné hematologické malignity nebo jiných komorbidit
• Známá anamnéza závažných aktivních infekcí (kromě dobře kontrolovaného HIV), které vyžadují systémové antimikrobiální látky během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. (POZNÁMKA: Chronické infekce, jako je virus herpes simplex vyžadující supresivní léčbu, mohou být povoleny po projednání s hlavním zkoušejícím nebo pověřenou osobou pro posouzení rizika/přínosu)
• Známá anamnéza klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, jako je cerebrální cévní příhoda nebo infarkt myokardu (během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby), pokračující nestabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání (>= třída II klasifikace podle New York Heart Association), nebo závažná srdeční arytmie, která by mohla ohrozit bezpečnost pacientů ve studii
• Příjem živé vakcíny (vakcín) do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní léčby. (POZNÁMKA: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, žluté zimnici, vzteklině, bacillus calmette-guerin [BCG] a tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé, oslabené vakcíny a nejsou povoleny)
• Známé závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, jako jsou nekontrolované záchvatové poruchy, závažné psychiatrické onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat interpretaci koncových bodů studie a podle úsudku zkoušejícího by mohly způsobit pacient nevhodný pro vstup do této studie
• Těhotná nebo kojící žena