INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) en INCAGN02390 (Anti-TIM-3) voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd PD-(L)1-refractair merklecelcarcinoom (TRICK-MCC)

Inclusiecriteria:

• Aanwezigheid van histologisch bevestigd, gevorderd of gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom (MCC), dat als ongeneeslijk wordt beschouwd met standaard beschikbare therapieën
• Aanwezigheid van ten minste één MCC-tumor, meetbaar geacht volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Leeftijd 18 jaar of ouder. (LET OP: Zowel mannen als vrouwen, en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.)
• Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2
• Moet eerder ten minste één eerder systemisch behandelingsregime hebben gehad met een anti-PD-(L)1-middel (toegediend als monotherapie of in combinatie met een andere behandeling)
• Moet voldoen aan de volgende criteria die anti-PD-(L)1-ongevoelige MCC definiëren: Beste respons van progressieve ziekte (PD) of ontwikkeling van PD na beste respons van volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) ) na minimaal 6 weken behandeling met een anti-PD-(L)1-middel; PD moet zich binnen 6 maanden na de laatste toediening van anti-PD-(L)1-middel ontwikkelen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Aantal bloedplaatjes >= 100 × 10^9/l
• Hemoglobine >= 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd)
• Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en totaal bilirubineniveau =< 2 x de bovengrens van normaal (ULN) (of totaal bilirubine =< 2,5 x ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert, en AST, ALT =< 2,5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of volgens de lokale institutionele standaard
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij therapeutische anticoagulantia worden gebruikt
• Troponine I (TnI) =< institutionele ULN. (Opmerking: Patiënten met onverklaarde verhoogde TnI bij aanvang kunnen een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling na overleg met de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon.)
• Moet toestemming geven om seriële tumorbiopten te ondergaan op door het onderzoek gedefinieerde tijdstippen, tenzij de onderzoeker dit onveilig of technisch niet haalbaar acht
• Moet een begripsvermogen hebben en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan
• Zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals bepaald in nationale of lokale richtlijnen, gedurende het gehele onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste toediening van de behandeling, als er een risico op bevruchting bestaat.

Uitsluitingscriteria:

• Resterende bijwerkingen van eerdere therapie graad > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) die de eindpunten van het onderzoek kunnen verstoren of de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of voorgeschiedenis van carcinomateuze meningitis. (LET OP: Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen mogen meedoen op voorwaarde dat ze stabiel zijn, zonder bewijs van progressie door beeldvorming van de hersenen uitgevoerd binnen de screeningsperiode en minimaal 4 weken na de behandeling van hersenmetastasen, en eventuele neurologische symptomen moeten zijn gestabiliseerd. Patiënten mogen geen enkel bewijs hebben van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen of toenemend CZS-oedeem en mogen voor dit doel gedurende ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen steroïden nodig hebben gehad.)
• Voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE’s) als gevolg van eerdere immunotherapie die resulteerden in het definitief stopzetten van anti-PD-(L)1 en die de patiëntveiligheid met het onderzoeksregime in gevaar zouden kunnen brengen. (LET OP: Elke eerdere IRAE van graad 2 of hoger moet worden besproken met de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon voor een risico-batenanalyse.)
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief hulpstoffen en additieven) die de eindpunten van het onderzoek kunnen verstoren of de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen
• Eerdere kwaadaardige ziekte (anders dan MCC), gediagnosticeerd binnen 3 jaar vanaf dag 1 van de onderzoeksbehandeling, die de eindpunten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen. (LET OP: Er wordt een uitzondering gemaakt voor adequaat behandeld basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (huid, blaas, baarmoederhals, colorectaal, borst) of laaggradige prostaat-intra-epitheliale neoplasie of graad 1 prostaatkanker. Elk ander neoplasma dat adequaat is behandeld en volgens de behandelende onderzoeker een laag risico op recidief heeft tijdens het onderzoek, kan alleen worden geïncludeerd na schriftelijke toestemming van de hoofdonderzoeker of aangewezen persoon.)

• Bekend actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV), als volgt gedefinieerd:

  • Actieve HBV wordt gedefinieerd als een bekend positief resultaat van het hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) of een positief totaal hepatitis B-virus-kernantilichaam (anti-HBc) bij afwezigheid van het hepatitis B-virus-oppervlakteantilichaam (anti-HBsAb). OPMERKING: Wanneer HBsAg negatief is en het kernantilichaam tegen het hepatitis B-virus (HBcAb) positief is, moet HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) worden gemeten. Wanneer HBV-DNA negatief is, kan deze deelnemer worden ingeschreven met nauwlettende monitoring van de HBV-activiteiten.)
  • Actieve HCV wordt gedefinieerd als een bekend positief HCV-antilichaamresultaat en kwantitatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-resultaten groter dan de onderste detectielimieten van de test. (LET OP: Deelnemers die een definitieve behandeling voor HCV hebben ondergaan, zijn toegestaan ​​als HCV-RNA niet detecteerbaar is.)
• Bekende ongecontroleerde infectie met menselijke immunodeficiëntie (HIV). (LET OP: HIV-positieve patiënten kunnen worden toegelaten als aan alle volgende criteria wordt voldaan: CD4-aantal >= 300/uL, niet-detecteerbare virale last, antiretrovirale therapie krijgen en de risico-batenverhouding wordt als gunstig beschouwd bij het overwegen van deelname.)
• Bekende actieve auto-immuunziekte, allograft die systemische immunosuppressie vereist, of andere aandoening waarvoor chronische systemische corticosteroïden nodig zijn (> 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig). (LET OP: Er worden uitzonderingen gemaakt voor patiënten met auto-immuunziekten zoals diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdieziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is; patiënten die fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie krijgen in doses = < 10 mg/dag prednison of equivalent voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie; patiënten met een aandoening zoals astma of chronische obstructieve longziekte waarvoor intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, inhalatiesteroïden of lokale steroïde-injecties nodig is; of degenen die korte kuren met corticosteroïden nodig hebben als profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen). ) of behandelingsgerelateerde standaard premedicatie bestuderen. Elke andere situatie moet worden besproken met de hoofdonderzoeker of een aangewezen persoon voor een risico-batenanalyse.)
• Immunosuppressieve status als gevolg van ernstige ongecontroleerde diabetes, gelijktijdige hematologische maligniteit of andere comorbiditeiten
• Bekende voorgeschiedenis van ernstige, actieve infecties (afgezien van goed gecontroleerde HIV) waarvoor systemische antimicrobiële middelen nodig zijn binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. (LET OP: Chronische infecties zoals het herpes simplex-virus die suppressieve therapie vereisen, kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker of een aangewezen persoon voor een risico-batenanalyse)
• Bekende voorgeschiedenis van klinisch significante interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten zoals cerebraal vasculair accident of myocardinfarct (binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling), aanhoudende instabiele angina pectoris of congestief hartfalen (>= New York Heart Association Classification klasse II), of ernstige hartritmestoornissen die de veiligheid van de patiënt in het onderzoek in gevaar zouden kunnen brengen
• Ontvangst van levend vaccin(s) binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoeksbehandeling. (LET OP: Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot vaccins tegen mazelen, bof, rubella, varicella-zoster [waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, bacillus Calette-Guerin [BCG] en tyfusvaccins. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen vaccins tegen dode virussen en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan)
• Bekende ernstige acute of chronische medische aandoeningen zoals ongecontroleerde epileptische aanvallen, ernstige psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen, die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of de interpretatie van de eindpunten van het onderzoek kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek
• Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft