INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) e INCAGN02390 (Anti-TIM-3) para el tratamiento del carcinoma de células de Merkle refractario a PD-(L)1 avanzado o metastásico (TRICK-MCC)

Criterios de inclusión:

• Presencia de carcinoma de células de Merkel (CCM) avanzado o metastásico confirmado histológicamente, que se considera incurable con las terapias disponibles estándar
• Presencia de al menos un tumor de MCC, considerado medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• 18 años o más. (NOTA: Tanto hombres como mujeres, y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo).
• Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
• Debe haber recibido previamente al menos un régimen de tratamiento sistémico previo con un agente anti-PD-(L)1 (administrado como monoterapia o en combinación con otro tratamiento)
• Debe cumplir con los siguientes criterios que definen el CCM refractario anti-PD-(L)1: Mejor respuesta de enfermedad progresiva (PD) o desarrollo de PD después de la mejor respuesta de respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD). ) después de recibir al menos 6 semanas de terapia con un agente anti-PD-(L)1; La EP debe desarrollarse dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del agente anti-PD-(L)1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas >= 100 × 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (puede haber sido transfundida)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y nivel de bilirrubina total = < 2 x el límite superior normal (LSN) (o bilirrubina total = < 2,5 x LSN en pacientes con síndrome de Gilbert, y AST, ALT = < 2,5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o según el estándar institucional local
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN a menos que esté tomando anticoagulantes terapéuticos
• Troponina I (TnI) =< LSN institucional. (Nota: los pacientes con TnI elevada inexplicable al inicio del estudio pueden someterse a una evaluación cardíaca y ser considerados para tratamiento luego de una discusión con el investigador principal o su designado).
• Debe dar su consentimiento para someterse a biopsias tumorales seriadas en los momentos definidos por el estudio, a menos que el investigador del estudio lo considere inseguro o técnicamente no factible.
• Debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección.
• Tanto los hombres como las mujeres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, según lo estipulado en las directrices nacionales o locales, durante todo el estudio y durante al menos 180 días después de la última administración del tratamiento, si existe riesgo de concepción.

Criterio de exclusión:

• Eventos adversos residuales de terapia previa grado > 1 (Instituto Nacional del Cáncer [NCI] - Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] v 5.0) que podrían interferir con los criterios de valoración del estudio o poner en riesgo la seguridad del paciente
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o antecedentes de meningitis carcinomatosa. (NOTA: Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables, sin evidencia de progresión mediante imágenes cerebrales realizadas dentro del período de selección y al menos 4 semanas después del tratamiento de las metástasis cerebrales, y cualquier síntoma neurológico debe haberse estabilizado. Los pacientes no deben tener ninguna evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas o de un aumento del edema del SNC y no deben haber requerido esteroides para este propósito durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Antecedentes de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico (IRAE) de inmunoterapia previa que resultaron en la interrupción permanente del anti-PD-(L)1 y podrían poner en peligro la seguridad del paciente con el régimen de investigación. (NOTA: Cualquier IRAE anterior de grado 2 o superior debe analizarse con el investigador principal o la persona designada para una evaluación de riesgos/beneficios).
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de los medicamentos del estudio (incluidos excipientes y aditivos) que podría interferir con los criterios de valoración del estudio o poner en riesgo la seguridad del paciente.
• Enfermedad maligna previa (distinta del CCM) diagnosticada dentro de los 3 años posteriores al día 1 del tratamiento del estudio que podría interferir con los criterios de valoración del estudio o poner en riesgo la seguridad del paciente. (NOTA: Se hará una excepción para el carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente o el carcinoma in situ (piel, vejiga, cuello uterino, colorrectal, mama) o neoplasia intraepitelial prostática de bajo grado o cáncer de próstata de grado 1. Cualquier otra neoplasia que haya sido tratada adecuadamente y que el investigador tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia durante el estudio, podría inscribirse solo después de la aprobación por escrito del investigador principal o su designado).

• Virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) activos conocidos, definidos de la siguiente manera:

  • El VHB activo se define como un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o resultados positivos del anticuerpo central total del virus de la hepatitis B (anti-HBc) en ausencia de anticuerpos de superficie del virus de la hepatitis B (anti-HBsAb). NOTA: Cuando el HBsAg es negativo y el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) es positivo, se debe medir el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. Cuando el ADN del VHB es negativo, este participante podría inscribirse con un seguimiento estrecho de las actividades del VHB).
  • El VHC activo se define como un resultado positivo conocido de anticuerpos contra el VHC y resultados cuantitativos de ácido ribonucleico (ARN) del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo. (NOTA: Se permiten participantes que hayan recibido tratamiento definitivo para el VHC si el ARN del VHC es indetectable).
• Infección conocida por inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. (NOTA: Se pueden permitir pacientes VIH positivos si se cumplen todos los criterios siguientes: recuento de CD4 >= 300/uL, carga viral indetectable, recibir terapia antirretroviral y la relación riesgo/beneficio se considera favorable al considerar la inscripción).
• Enfermedad autoinmune activa conocida, aloinjerto que requiera inmunosupresión sistémica u otra afección que requiera corticosteroides sistémicos crónicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente). (NOTA: Se harán excepciones para pacientes con enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor; pacientes que reciban terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides en dosis = < 10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia suprarrenal o pituitaria; pacientes con una afección como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica que requiere el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides; o aquellos que requirieron ciclos breves de corticosteroides para profilaxis (p. ej., alergia a tintes de contraste). ) o premedicación estándar relacionada con el tratamiento del estudio. Cualquier otra situación debe discutirse con el investigador principal o la persona designada para la evaluación de riesgos/beneficios).
• Estado de inmunodepresión debido a diabetes grave no controlada, neoplasia maligna hematológica concurrente u otras comorbilidades.
• Historial conocido de infecciones activas graves (aparte del VIH bien controlado) que requieran agentes antimicrobianos sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. (NOTA: Las infecciones crónicas como el virus del herpes simple que requieren terapia supresora pueden permitirse después de discutirlo con el investigador principal o la persona designada para una evaluación de riesgo/beneficio)
• Historia conocida de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o neumonitis no infecciosa activa
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), como accidente vascular cerebral o infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio), angina inestable en curso o insuficiencia cardíaca congestiva (>= clase II de la Clasificación de la New York Heart Association), o arritmia cardíaca grave que podría poner en peligro la seguridad del paciente en el estudio
• Recepción de vacunas vivas dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio. (NOTA: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, sarampión, paperas, rubéola, varicela-zoster [varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de calmette-guerin [BCG] y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas)
• Condiciones médicas agudas o crónicas graves conocidas, como trastorno convulsivo no controlado, enfermedad psiquiátrica grave o anomalías de laboratorio, que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los criterios de valoración del estudio y, a juicio del investigador, harían el paciente no es apropiado para ingresar a este estudio
• Mujer embarazada o en periodo de lactancia