INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) e INCAGN02390 (Anti-TIM-3) para o tratamento de carcinoma de células Merkle refratário PD-(L)1 avançado ou metastático (TRICK-MCC)

Critério de inclusão:

• Presença de carcinoma de células de Merkel (MCC) avançado ou metastático, histologicamente confirmado, que é considerado incurável com terapias padrão disponíveis
• Presença de pelo menos um tumor MCC, considerado mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Idade 18 ou mais. (NOTA: Homens e mulheres, e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este ensaio.)
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Deve ter recebido anteriormente pelo menos um regime de tratamento sistêmico anterior com um agente anti-PD-(L)1 (administrado como monoterapia ou em combinação com outro tratamento)
• Deve atender aos seguintes critérios que definem o MCC refratário anti-PD-(L)1: Melhor resposta de doença progressiva (DP) ou desenvolvimento de DP após melhor resposta de resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (SD). ) após receber pelo menos 6 semanas de terapia com um agente anti-PD-(L)1; A DP deve se desenvolver dentro de 6 meses após a última administração do agente anti-PD-(L)1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas >= 100 × 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (pode ter sido transfundida)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e nível de bilirrubina total =< 2 x o limite superior do normal (LSN) (ou bilirrubina total =< 2,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert, e AST, ALT =< 2,5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Clearance de creatinina estimado >= 30mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou de acordo com padrão institucional local
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) =< 1,5 x LSN, a menos que esteja em uso de anticoagulantes terapêuticos
• Troponina I (TnI) =< LSN institucional. (Nota: Pacientes com TnI elevado inexplicável no início do estudo podem ser submetidos a uma avaliação cardíaca e ser considerados para tratamento após discussão com o investigador principal ou pessoa designada.)
• Deve consentir em se submeter a biópsias tumorais em série nos momentos definidos pelo estudo, a menos que seja considerado inseguro ou tecnicamente inviável pelo investigador do estudo
• Deve ter capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina na triagem
• Tanto os indivíduos do sexo masculino como do feminino devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos altamente eficazes, conforme estipulado nas diretrizes nacionais ou locais, durante todo o estudo e por pelo menos 180 dias após a última administração do tratamento, se existir risco de concepção

Critério de exclusão:

• Evento(s) adverso(s) residual(is) de terapia anterior grau > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) que podem interferir nos desfechos do estudo ou colocar a segurança do paciente em risco
• Metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou história prévia de meningite carcinomatosa. (NOTA: Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis, sem evidência de progressão por imagens cerebrais realizadas dentro do período de triagem e pelo menos 4 semanas após o tratamento de metástases cerebrais, e quaisquer sintomas neurológicos devem ter estabilizado. Os pacientes não devem ter qualquer evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes ou aumento do edema do SNC e não devem ter necessitado de esteróides para este fim durante pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.)
• História de eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (IRAEs) de imunoterapia anterior que resultaram na descontinuação permanente do anti-PD-(L)1 e poderiam comprometer a segurança do paciente com o regime experimental. (NOTA: Qualquer IRAE anterior de grau 2 ou superior deve ser discutido com o Investigador Principal ou pessoa designada para avaliação de risco/benefício.)
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação dos medicamentos do estudo (incluindo excipientes e aditivos) que possa interferir nos desfechos do estudo ou colocar em risco a segurança do paciente
• Doença maligna anterior (diferente de MCC) diagnosticada dentro de 3 anos a partir do primeiro dia do tratamento do estudo que poderia interferir nos desfechos do estudo ou colocar em risco a segurança do paciente. (NOTA: Exceção será feita para carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente ou carcinoma in situ (pele, bexiga, colo do útero, colorretal, mama) ou neoplasia intraepitelial prostática de baixo grau ou câncer de próstata grau 1. Qualquer outra neoplasia, que tenha sido tratada adequadamente e seja considerada pelo investigador responsável pelo tratamento como tendo um baixo risco de recorrência durante o estudo, poderá ser inscrita somente após aprovação por escrito do investigador principal ou pessoa designada.)

• Vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, definido como segue:

  • O HBV ativo é definido como um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo total do anticorpo central do vírus da hepatite B (anti-HBc) na ausência de anticorpo de superfície do vírus da hepatite B (anti-HBsAb). NOTA: Quando o HBsAg é negativo e o anticorpo central do vírus da hepatite B (HBcAb) é positivo, o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV deve ser medido. Quando o HBV-DNA for negativo, este participante poderá ser inscrito com monitoramento rigoroso das atividades do HBV.)
  • O HCV ativo é definido como um resultado positivo conhecido de anticorpos contra o HCV e resultados quantitativos de ácido ribonucleico (RNA) do HCV superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio. (NOTA: Os participantes que receberam tratamento definitivo para o VHC são permitidos se o RNA do VHC for indetectável.)
• Infecção conhecida não controlada por imunodeficiência humana (HIV). (NOTA: Pacientes HIV positivos podem ser permitidos se todos os critérios a seguir forem atendidos: contagem de CD4 >= 300/uL, carga viral indetectável, receber terapia antirretroviral e relação risco/benefício é considerada favorável ao considerar a inscrição.)
• Doença autoimune ativa conhecida, aloenxerto que requer imunossupressão sistêmica ou outra condição que requer corticosteroides sistêmicos crônicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). (NOTA: Serão feitas exceções para pacientes com doenças autoimunes, como diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor; pacientes recebendo terapia fisiológica de reposição de corticosteróides em doses =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária; pacientes com uma condição como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica que requer uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalados ou injeções locais de esteróides; ou aqueles que necessitaram de cursos breves de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste ) ou pré-medicação padrão relacionada ao tratamento do estudo. Qualquer outra situação deve ser discutida com o investigador principal ou pessoa designada para avaliação de risco/benefício.)
• Estado imunossuprimido devido a diabetes grave não controlada, malignidade hematológica concomitante ou outras comorbidades
• História conhecida de infecções ativas graves (além do HIV bem controlado) que requerem agentes antimicrobianos sistêmicos nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. (NOTA: Infecções crônicas, como o vírus herpes simplex que requerem terapia supressiva, podem ser permitidas após discussão com o Investigador Principal ou pessoa designada para avaliação de risco/benefício)
• História conhecida de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite não infecciosa ativa
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa), como acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio (dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo), angina instável contínua ou insuficiência cardíaca congestiva (>= classe II da classificação da New York Heart Association), ou arritmia cardíaca grave que poderia comprometer a segurança do paciente no estudo
• Recebimento de vacina(s) viva(s) dentro de 30 dias do início planejado do tratamento do estudo. (NOTA: Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a, sarampo, caxumba, rubéola, varicela-zóster [catapora), febre amarela, raiva, bacilo calmatte-guerin [BCG] e vacinas contra febre tifóide. As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe são vacinas vivas e atenuadas e não são permitidas)
• Condições médicas agudas ou crônicas graves conhecidas, como distúrbio convulsivo não controlado, doença psiquiátrica grave ou anormalidades laboratoriais, que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos desfechos do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrada neste estudo
• Mulher grávida ou amamentando