INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) og INCAGN02390 (Anti-TIM-3) til behandling af avanceret eller metastatisk PD-(L)1 refraktært Merklecellekarcinom (TRICK-MCC)

Inklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af histologisk bekræftet, fremskreden eller metastatisk Merkelcellecarcinom (MCC), som anses for uhelbredelig med standard tilgængelige behandlinger
• Tilstedeværelse af mindst én MCC-tumor, der anses for målbar pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Alder 18 eller ældre. (BEMÆRK: Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne prøvelse.)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0-2
• Skal tidligere have modtaget mindst ét ​​tidligere systemisk behandlingsregime med et anti-PD-(L)1-middel (indgivet som monoterapi eller i kombination med en anden behandling)
• Skal opfylde følgende kriterier, der definerer anti-PD-(L)1 refraktær MCC: Bedste respons af progressiv sygdom (PD) eller udvikling af PD efter bedste respons af komplet respons (CR), partiel respons (PR) eller stabil sygdom (SD) ) efter at have modtaget mindst 6 ugers behandling med et anti-PD-(L)1-middel; PD skal udvikle sig inden for 6 måneder efter sidste administration af anti-PD-(L)1-middel
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Blodpladetal >= 100 × 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og total bilirubinniveau =< 2 x den øvre grænse for normal (ULN) (eller total bilirubin =< 2,5 x ULN hos patienter med Gilberts syndrom og ASAT, ALAT =< 2,5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller i henhold til lokal institutionel standard
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og international normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre på terapeutiske antikoagulantia
• Troponin I (TnI) =< institutionel ULN. (Bemærk: Patienter med uforklarligt forhøjet TnI ved baseline kan gennemgå en hjerteevaluering og komme i betragtning til behandling efter en diskussion med den primære investigator eller udpeget).
• Skal give samtykke til at gennemgå serielle tumorbiopsier på undersøgelsesdefinerede tidspunkter, medmindre undersøgelsens investigator vurderer det som usikkert eller teknisk ikke muligt.
• Skal have en evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening
• Både mandlige og kvindelige forsøgspersoner skal være villige til at bruge højeffektiv prævention, som fastsat i nationale eller lokale retningslinjer, gennem hele undersøgelsen og i mindst 180 dage efter sidste behandlingsadministrering, hvis der er risiko for befrugtning

Ekskluderingskriterier:

• Resterende uønskede hændelser fra tidligere behandlingsgrad > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), der kunne interferere med undersøgelsens endepunkter eller sætte patientsikkerheden i fare
• Kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller tidligere karcinomatøs meningitis. (BEMÆRK: Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile, uden tegn på progression ved hjernebilleddannelse udført inden for screeningsperioden og mindst 4 uger efter behandlingen af ​​hjernemetastaser, og eventuelle neurologiske symptomer skal have stabiliseret sig. Patienter må ikke have tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller stigende CNS-ødem og må ikke have nødvendige steroider til dette formål i mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.)
• Anamnese med alvorlige immunrelaterede bivirkninger (IRAE'er) fra tidligere immunterapi, som resulterede i permanent seponering af anti-PD-(L)1 og kunne bringe patientsikkerheden i fare med undersøgelsesregimet. (BEMÆRK: Enhver tidligere grad 2 eller højere IRAE skal diskuteres med den primære efterforsker eller udpeget til risiko/fordele vurdering.)
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i formuleringen af ​​undersøgelseslægemidlet (inklusive hjælpestoffer og tilsætningsstoffer), der kan interferere med undersøgelsens endepunkter eller sætte patientsikkerheden i fare
• Tidligere malign sygdom (andre end MCC) diagnosticeret inden for 3 år fra dag 1 af undersøgelsesbehandlingen, som kunne interferere med undersøgelsens endepunkter eller sætte patientsikkerheden i fare. (BEMÆRK: Der vil blive gjort undtagelser for tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ (hud, blære, cervikal, kolorektal, bryst) eller lavgradig prostatisk intraepitelial neoplasi eller grad 1 prostatacancer. Enhver anden neoplasma, som er blevet behandlet tilstrækkeligt og vurderes af den behandlende investigator til at have en lav risiko for tilbagefald under undersøgelsen, kan kun tilmeldes efter skriftlig godkendelse fra den primære investigator eller udpegede.)

• Kendt aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), defineret som følger:

  • Aktiv HBV er defineret som et kendt positivt hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) resultat eller positivt totalt hepatitis B virus kerneantistof (anti-HBc) resulterer i fravær af hepatitis B virus overflade antistof (anti-HBsAb). BEMÆRK: Når HBsAg er negativ, og hepatitis B virus kerneantistof (HBcAb) er positivt, skal HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) måles. Når HBV-DNA er negativt, kan denne deltager blive tilmeldt med tæt overvågning af HBV-aktiviteter.)
  • Aktiv HCV er defineret som et kendt positivt HCV-antistofresultat, og kvantitative HCV-ribonukleinsyre (RNA) resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet. (BEMÆRK: Deltagere, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises.)
• Kendt ukontrolleret human immundefekt (HIV) infektion. (BEMÆRK: HIV-positive patienter kan tillades, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: CD4-tal >= 300/uL, uopdagelig viral belastning, modtager antiretroviral behandling og risiko/benefit-forhold anses for at være gunstige, når man overvejer tilmelding.)
• Kendt aktiv autoimmun sygdom, allotransplantat, der kræver systemisk immunsuppression eller anden tilstand, der kræver kroniske systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende). (BEMÆRK: Der vil blive gjort undtagelser for patienter med autoimmune tilstande såsom diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling; patienter, der modtager fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi i doser =< 10 mg/dag af prednison eller svarende til binyre- eller hypofyseinsufficiens; patienter med en tilstand som astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner; eller dem, der krævede korte kortikosteroidbehandlinger til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) ) eller undersøgelse af behandlingsrelateret standardpræmedicinering. Enhver anden situation skal diskuteres med den primære efterforsker eller den udpegede for risiko/fordel vurdering.)
• Immunsupprimeret status på grund af svær ukontrolleret diabetes, samtidig hæmatologisk malignitet eller andre komorbiditeter
• Kendt historie med alvorlige, aktive infektioner (bortset fra velkontrolleret HIV), der kræver systemiske antimikrobielle midler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (BEMÆRK: Kroniske infektioner såsom herpes simplex-virus, der kræver suppressiv terapi, kan tillades efter drøftelse med den primære efterforsker eller udpeget til risiko-/fordelvurdering)
• Kendt historie med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom såsom cerebral vaskulær ulykke eller myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling), igangværende ustabil angina eller kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association Classification class II) eller alvorlig hjertearytmi, der kan bringe patientsikkerheden i fare på undersøgelsen
• Modtagelse af levende vaccine(r) inden for 30 dage efter planlagt start af undersøgelsesbehandling. (BEMÆRK: Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella-zoster [skoldkopper), gul feber, rabies, bacillus calmette-guerin [BCG] og tyfusvacciner. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner levende, svækkede vacciner og er ikke tilladt)
• Kendte alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande såsom ukontrolleret anfaldsforstyrrelse, alvorlig psykiatrisk sygdom eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsens endepunkter og, efter investigators vurdering, ville medføre patienten er uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Gravid eller ammende kvinde