INCMGA00012 (Анти-PD-1), INCAGN02385 (Анти-LAG-3) и INCAGN02390 (Анти-TIM-3) для лечения распространенной или метастатической PD-(L)1-рефрактерной карциномы Меркла (TRICK-MCC)

Критерии включения:

• Наличие гистологически подтвержденного, распространенного или метастатического рака Меркеля (МКК), который считается неизлечимым с помощью стандартно доступных методов лечения.
• Наличие хотя бы одной опухоли MCC, считающейся поддающейся измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v)1.1
• Возраст 18 лет и старше. (ПРИМЕЧАНИЕ. В этом испытании могут участвовать как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.)
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
• Должен ранее пройти хотя бы один курс системного лечения препаратом анти-PD-(L)1 (вводимым в виде монотерапии или в сочетании с другим лечением)
• Должен соответствовать следующим критериям, определяющим резистентный к анти-PD-(L)1 MCC: лучший ответ прогрессирующего заболевания (PD) или развитие PD после лучшего ответа полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD). ) после приема по меньшей мере 6 недель терапии агентом анти-PD-(L)1; БП должна развиться в течение 6 месяцев после последнего введения препарата анти-PD-(L)1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов >= 100 × 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (возможно, был перелит)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и уровень общего билирубина = < 2 х верхней границы нормы (ВГН) (или общий билирубин = < 2,5 х ВГН у пациентов с синдромом Жильбера и АСТ, АЛТ = < 2,5 х ВГН у пациентов с метастазами в печени)
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или согласно местному институциональному стандарту.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, за исключением случаев приема терапевтических антикоагулянтов.
• Тропонин I (TnI) =< институциональная ВГН. (Примечание. Пациенты с необъяснимым повышенным уровнем TnI на исходном уровне могут пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения после обсуждения с главным исследователем или уполномоченным лицом.)
• Необходимо дать согласие на проведение серийной биопсии опухоли в определенные для исследования сроки, если только исследователь не сочтет это небезопасным или технически невыполнимым.
• Должен иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге.
• Субъекты как мужского, так и женского пола должны быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию, как это предусмотрено национальными или местными рекомендациями, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 180 дней после последнего приема препарата, если существует риск зачатия.

Критерий исключения:

• Остаточные нежелательные явления от степени предшествующей терапии > 1 (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака [NCI] [CTCAE], версия 5.0), которые могут повлиять на конечные точки исследования или подвергнуть риску безопасность пациента.
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит в анамнезе. (ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что их состояние стабильно, без признаков прогрессирования по данным визуализации головного мозга, выполненной в течение периода скрининга и по крайней мере через 4 недели после лечения метастазов в головной мозг, а также любые неврологические симптомы должны стабилизироваться. У пациентов не должно быть каких-либо признаков новых или увеличения метастазов в головной мозг или увеличения отека ЦНС, и они не должны принимать необходимые для этой цели стероиды в течение как минимум 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.)
• Серьезные иммуноопосредованные нежелательные явления (IRAE) в анамнезе в результате предшествующей иммунотерапии, которые привели к окончательному прекращению приема анти-PD-(L)1 и могли поставить под угрозу безопасность пациентов при использовании исследуемого режима. (ПРИМЕЧАНИЕ: Любая предыдущая степень IRAE 2 или выше должна обсуждаться с главным исследователем или уполномоченным лицом для оценки риска/пользы.)
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту состава исследуемого препарата (включая вспомогательные вещества и добавки), которые могут повлиять на конечные результаты исследования или поставить под угрозу безопасность пациента.
• Предыдущее злокачественное заболевание (кроме MCC), диагностированное в течение 3 лет с 1-го дня исследуемого лечения, которое может повлиять на конечные точки исследования или поставить под угрозу безопасность пациента. (ПРИМЕЧАНИЕ: Исключением будет являться адекватно леченная базальная или плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ (кожи, мочевого пузыря, шейки матки, колоректальный рак, молочной железы), а также интраэпителиальная неоплазия предстательной железы низкой степени или рак предстательной железы 1 степени. Любое другое новообразование, которое лечилось адекватно и которое, по мнению лечащего исследователя, имеет низкий риск рецидива во время исследования, может быть включено в исследование только после письменного одобрения главного исследователя или уполномоченного лица.)

• Известный активный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV), определяемый следующим образом:

  • Активный ВГВ определяется как известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) или положительный результат на общее количество ядерных антител к вирусу гепатита В (анти-HBc) при отсутствии поверхностных антител вируса гепатита В (анти-HBsAb). ПРИМЕЧАНИЕ. Если HBsAg отрицательный, а ядро ​​антитела вируса гепатита B (HBcAb) положительное, следует измерить HBV-дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Если ДНК HBV отрицательна, этот участник может быть включен в программу с тщательным мониторингом активности HBV.)
  • Активный вирус гепатита С определяется как известный положительный результат на антитела к вирусу гепатита С, а количественные результаты анализа рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С превышают нижние пределы обнаружения анализа. (ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, прошедшие радикальное лечение от ВГС, допускаются к участию, если РНК ВГС не обнаруживается.)
• Известная неконтролируемая инфекция иммунодефицита человека (ВИЧ). (ПРИМЕЧАНИЕ. ВИЧ-положительные пациенты могут быть допущены к участию в программе, если соблюдены все следующие критерии: количество CD4 >= 300/мкл, неопределяемая вирусная нагрузка, получение антиретровирусной терапии и соотношение риск/польза считается благоприятным при рассмотрении вопроса о зачислении.)
• Известное активное аутоиммунное заболевание, аллотрансплантат, требующий системной иммуносупрессии, или другое состояние, требующее хронического системного применения кортикостероидов (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента). (ПРИМЕЧАНИЕ. Исключения будут сделаны для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет I типа, витилиго, псориаз или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующими иммуносупрессивного лечения; пациенты, получающие заместительную терапию физиологическими кортикостероидами в дозах = < 10 мг/день преднизолона или эквивалентно надпочечниковой или гипофизарной недостаточности; пациентам с такими заболеваниями, как астма или хроническая обструктивная болезнь легких, которые требуют периодического применения бронхолитиков, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов; или пациентам, которым необходимы короткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастные красители). ) или изучить стандартную премедикацию, связанную с лечением. Любая другая ситуация должна быть обсуждена с главным исследователем или уполномоченным лицом для оценки риска/пользы.)
• Иммуносупрессированный статус из-за тяжелого неконтролируемого диабета, сопутствующих гематологических злокачественных заболеваний или других сопутствующих заболеваний.
• Известные в анамнезе серьезные активные инфекции (кроме хорошо контролируемого ВИЧ), требующие системного применения противомикробных препаратов в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. (ПРИМЕЧАНИЕ. Хронические инфекции, такие как вирус простого герпеса, требующие супрессивной терапии, могут быть разрешены после обсуждения с главным исследователем или уполномоченным лицом для оценки риска/пользы)
• Известный анамнез клинически значимого интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, такое как нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда (в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата), продолжающаяся нестабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность (> = класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, которая может поставить под угрозу безопасность пациента в исследовании
• Получение живой вакцины(ов) в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения. (ПРИМЕЧАНИЕ. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, вакцины против бациллы Кальметта-Герена [БЦЖ] и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой вакцины с убитым вирусом и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются)
• Известные тяжелые острые или хронические заболевания, такие как неконтролируемые судорожные расстройства, серьезные психиатрические заболевания или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации конечных точек исследования и, по мнению исследователя, могут пациент не подходит для участия в этом исследовании
• Беременная или кормящая женщина