INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) och INCAGN02390 (Anti-TIM-3) för behandling av avancerad eller metastaserad PD-(L)1 refraktär Merklecellskarcinom (TRICK-MCC)

Inklusionskriterier:

• Förekomst av histologiskt bekräftad, avancerad eller metastaserande Merkelcellscancer (MCC), som anses obotlig med standardtillgängliga terapier
• Förekomst av minst en MCC-tumör, som anses mätbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• 18 år eller äldre. (OBS: Både män och kvinnor, och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0-2
• Måste tidigare ha fått minst en tidigare systemisk behandlingsregim med ett anti-PD-(L)1-medel (administrerat som monoterapi eller i kombination med annan behandling)
• Måste uppfylla följande kriterier som definierar anti-PD-(L)1-refraktär MCC: Bästa svar av progressiv sjukdom (PD) eller utveckling av PD efter bästa svar av fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD) ) efter att ha fått minst 6 veckors behandling med ett anti-PD-(L)1-medel; PD måste utvecklas inom 6 månader efter den senaste administreringen av anti-PD-(L)1-medel
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Trombocytantal >= 100 × 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL (kan ha transfunderats)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och total bilirubinnivå =< 2 x den övre normalgränsen (ULN) (eller total bilirubin =< 2,5 x ULN hos patienter med Gilberts syndrom och ASAT, ALAT =< 2,5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Beräknad kreatininclearance >= 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller enligt lokal institutionell standard
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte på terapeutiska antikoagulantia
• Troponin I (TnI) =< institutionell ULN. (Notera: Patienter med oförklarat förhöjt TnI vid baslinjen kan genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling efter en diskussion med huvudutredaren eller utses.)
• Måste samtycka till att genomgå seriella tumörbiopsier vid studiedefinierade tidpunkter, såvida det inte bedöms som osäkert eller tekniskt inte genomförbart av studieutredaren
• Måste ha en förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening
• Både manliga och kvinnliga försökspersoner måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmedel, enligt nationella eller lokala riktlinjer, under hela studien och i minst 180 dagar efter den senaste behandlingen, om risken för befruktning föreligger

Exklusions kriterier:

• Kvarstående biverkning(er) från tidigare behandlingsgrad > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) som kan störa studiens effektmått eller sätta patientsäkerheten på spel
• Kända metastaser i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller tidigare anamnes på karcinomatös meningit. (OBS: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila, utan tecken på progression av hjärnavbildning utförd inom screeningsperioden och minst 4 veckor efter behandlingen av hjärnmetastaser, och eventuella neurologiska symtom måste ha stabiliserats. Patienter får inte ha några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser eller ökande CNS-ödem och får inte ha behövt steroider för detta ändamål under minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.)
• Historik med allvarliga immunrelaterade biverkningar (IRAE) från tidigare immunterapi som resulterade i permanent avbrott av anti-PD-(L)1 och som kan äventyra patientsäkerheten med undersökningsregimen. (OBS: Alla tidigare klass 2 eller högre IRAE måste diskuteras med huvudutredaren eller utses för risk-/nyttabedömning.)
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlets formulering (inklusive hjälpämnen och tillsatser) som kan störa studiens effektmått eller äventyra patientsäkerheten
• Tidigare malign sjukdom (annan än MCC) diagnostiserad inom 3 år från dag 1 av studiebehandlingen som kan störa studiens effektmått eller sätta patientsäkerheten på spel. (OBS: Undantag kommer att göras för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (hud, urinblåsa, livmoderhals, kolorektal, bröst) eller låggradig prostatisk intraepitelial neoplasi eller prostatacancer grad 1. Varje annan neoplasm, som har behandlats adekvat och som av den behandlande utredaren bedöms ha en låg risk för återfall under studien, kan endast registreras efter skriftligt godkännande från huvudutredaren eller utsedda.)

• Känt aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), definierat enligt följande:

  • Aktivt HBV definieras som ett känt positivt resultat av hepatit B-virusytantigen (HBsAg) eller positivt totalt hepatit B-viruskärnantikropp (anti-HBc) resulterar i frånvaro av hepatit B-virusytantikropp (anti-HBsAb). OBS: När HBsAg är negativ och hepatit B-virusets kärnantikropp (HBcAb) är positiv, bör HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) mätas. När HBV-DNA är negativt kan denna deltagare registreras med noggrann övervakning av HBV-aktiviteter.)
  • Aktiv HCV definieras som ett känt positivt HCV-antikroppsresultat och kvantitativa HCV-ribonukleinsyra (RNA) resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser. (OBS: Deltagare som har fått definitiv behandling för HCV är tillåtna om HCV-RNA inte går att upptäcka.)
• Känd okontrollerad human immunbristinfektion (HIV). (OBS: HIV-positiva patienter kan tillåtas om alla följande kriterier är uppfyllda: CD4-antal >= 300/uL, odetekterbar virusmängd, som får antiretroviral terapi och risk/nytta-förhållande bedöms vara gynnsamt när man överväger inskrivning.)
• Känd aktiv autoimmun sjukdom, allotransplantat som kräver systemisk immunsuppression eller annat tillstånd som kräver kroniska systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande). (OBS: Undantag kommer att göras för patienter med autoimmuna tillstånd som diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling; patienter som får fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi i doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande för binjure- eller hypofysinsufficiens; patienter med ett tillstånd som astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel, inhalerade steroider eller lokala steroidinjektioner; eller de som krävde korta kortikosteroidkurer för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) ) eller studera behandlingsrelaterad standardpremedicinering. Alla andra situationer måste diskuteras med huvudutredaren eller den som utsetts för risk-/nyttabedömning.)
• Immunsupprimerad status på grund av svår okontrollerad diabetes, samtidig hematologisk malignitet eller andra komorbiditeter
• Känd historia av allvarliga, aktiva infektioner (bortsett från välkontrollerad HIV) som kräver systemiska antimikrobiella medel inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. (OBS: Kroniska infektioner som herpes simplex-virus som kräver suppressiv terapi kan tillåtas efter diskussion med huvudutredaren eller utsedd för risk-/nyttabedömning)
• Känd historia av kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller aktiv icke-infektiös pneumonit
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom såsom cerebral vaskulär olycka eller hjärtinfarkt (inom 6 månader före första dos av studiebehandling), pågående instabil angina eller kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association Classification class II), eller allvarliga hjärtarytmier som kan äventyra patientsäkerheten i studien
• Mottagande av levande vaccin(er) inom 30 dagar efter planerad start av studiebehandling. (OBS: Exempel på levande vacciner inkluderar men är inte begränsade till mässling, påssjuka, röda hund, varicella-zoster [vattkoppor), gula febern, rabies, bacillus calmette-guerin [BCG] och tyfoidvacciner. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; intranasala influensavacciner är dock levande, försvagade vacciner och är inte tillåtna)
• Kända allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd såsom okontrollerad anfallsstörning, allvarlig psykiatrisk sjukdom eller laboratorieavvikelser, som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller kan störa tolkningen av studiens effektmått och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie
• Gravid eller ammande kvinna