INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) e INCAGN02390 (Anti-TIM-3) per il trattamento del carcinoma a cellule di Merkle refrattario PD-(L)1 avanzato o metastatico (TRICK-MCC)

Criterio di inclusione:

• Presenza di carcinoma a cellule di Merkel (MCC) avanzato o metastatico confermato istologicamente, considerato incurabile con le terapie standard disponibili
• Presenza di almeno un tumore MCC, considerato misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v)1.1
• Età pari o superiore a 18 anni. (NOTA: sono idonei per questa sperimentazione sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.)
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
• Deve aver ricevuto in precedenza almeno un precedente regime di trattamento sistemico con un agente anti-PD-(L)1 (somministrato come monoterapia o in combinazione con un altro trattamento)
• Deve soddisfare i seguenti criteri che definiscono il MCC refrattario anti-PD-(L)1: Migliore risposta di malattia progressiva (PD) o sviluppo di PD dopo la migliore risposta di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) ) dopo aver ricevuto almeno 6 settimane di terapia con un agente anti-PD-(L)1; La PD deve svilupparsi entro 6 mesi dall'ultima somministrazione dell'agente anti-PD-(L)1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Conta piastrinica >= 100 × 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e livello di bilirubina totale =< 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (o bilirubina totale =< 2,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert e AST, ALT =< 2,5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Clearance della creatinina stimata >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o secondo lo standard istituzionale locale
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che non si stia assumendo anticoagulanti terapeutici
• Troponina I (TnI) =< ULN istituzionale. (Nota: i pazienti con TnI elevato inspiegabile al basale possono essere sottoposti a una valutazione cardiaca ed essere presi in considerazione per il trattamento dopo una discussione con lo sperimentatore principale o il designato.)
• Deve acconsentire a sottoporsi a biopsie tumorali seriali nei punti temporali definiti dallo studio, a meno che non siano ritenute pericolose o tecnicamente non fattibili dallo sperimentatore dello studio
• Deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening
• Sia i soggetti maschi che quelli femminili devono essere disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace, come previsto dalle linee guida nazionali o locali, durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento, se esiste il rischio di concepimento

Criteri di esclusione:

• Evento(i) avverso(i) residuo(i) derivante(i) da una terapia precedente di grado > 1 (National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0) che potrebbe interferire con gli endpoint dello studio o mettere a rischio la sicurezza del paziente
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o precedente storia di meningite carcinomatosa. (NOTA: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili, senza evidenza di progressione mediante imaging cerebrale eseguito durante il periodo di screening e almeno 4 settimane dopo il trattamento delle metastasi cerebrali e che eventuali sintomi neurologici devono essersi stabilizzati. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite o di aumento dell'edema del sistema nervoso centrale e non devono aver richiesto steroidi a tale scopo per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.)
• Anamnesi di eventi avversi immuno-correlati (IRAE) gravi derivanti da una precedente immunoterapia che hanno comportato l'interruzione permanente dell'anti-PD-(L)1 e potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente con il regime sperimentale. (NOTA: qualsiasi IRAE precedente di grado 2 o superiore deve essere discusso con il ricercatore principale o la persona designata per la valutazione del rischio/beneficio.)
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione dei farmaci in studio (inclusi eccipienti e additivi) che potrebbe interferire con gli endpoint dello studio o mettere a rischio la sicurezza del paziente
• Precedente malattia maligna (diversa dal MCC) diagnosticata entro 3 anni dal giorno 1 del trattamento in studio che potrebbe interferire con gli endpoint dello studio o mettere a rischio la sicurezza del paziente. (NOTA: verrà fatta eccezione per il carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato o il carcinoma in situ (pelle, vescica, cervice, colon-retto, seno) o la neoplasia prostatica intraepiteliale di basso grado o il cancro della prostata di grado 1. Qualsiasi altra neoplasia, che è stata trattata adeguatamente e che è stata giudicata dallo sperimentatore curante a basso rischio di recidiva durante lo studio, potrà essere arruolata solo dopo l'approvazione scritta da parte dello sperimentatore principale o del designato.)

• Virus attivo noto dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), definito come segue:

  • L'HBV attivo è definito come un risultato noto positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o risultati positivi per gli anticorpi del nucleo del virus dell'epatite B totale (anti-HBc) in assenza di anticorpi di superficie del virus dell'epatite B (anti-HBsAb). NOTA: quando l'HBsAg è negativo e l'anticorpo core del virus dell'epatite B (HBcAb) è positivo, è necessario misurare l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV. Quando l'HBV-DNA è negativo, questo partecipante potrebbe essere arruolato con un attento monitoraggio delle attività dell'HBV.)
  • L'HCV attivo è definito come un risultato positivo noto per l'anticorpo HCV e risultati quantitativi di acido ribonucleico (RNA) HCV superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test. (NOTA: i partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'HCV-RNA non è rilevabile.)
• Infezione nota da immunodeficienza umana non controllata (HIV). (NOTA: i pazienti positivi all'HIV possono essere ammessi se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri: conta dei CD4 >= 300/μL, carica virale non rilevabile, terapia antiretrovirale e rapporto rischio/beneficio considerato favorevole quando si considera l'arruolamento.)
• Malattia autoimmune attiva nota, allotrapianto che richiede immunosoppressione sistemica o altra condizione che richiede corticosteroidi sistemici cronici (> 10 mg/die di prednisone o equivalente). (NOTA: verranno fatte eccezioni per i pazienti con condizioni autoimmuni come diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo; pazienti che ricevono terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi a dosi =< 10 mg/giorno di prednisone o equivalente per insufficienza surrenalica o ipofisaria; pazienti con una condizione come asma o malattia polmonare ostruttiva cronica che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi; o coloro che necessitano di brevi cicli di corticosteroidi per la profilassi (ad es. ) o studiare una premedicazione standard correlata al trattamento. Qualsiasi altra situazione deve essere discussa con il ricercatore principale o con la persona designata per la valutazione del rischio/beneficio.)
• Stato immunodepresso dovuto a diabete grave non controllato, neoplasie ematologiche concomitanti o altre comorbilità
• Storia nota di infezioni gravi e attive (a parte l'HIV ben controllato) che richiedono agenti antimicrobici sistemici entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. (NOTA: le infezioni croniche come il virus dell'herpes simplex che richiedono una terapia soppressiva possono essere consentite previa discussione con lo sperimentatore principale o la persona designata per la valutazione del rischio/beneficio)
• Anamnesi nota di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite non infettiva attiva
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva) come incidente vascolare cerebrale o infarto del miocardio (entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio), angina instabile in corso o insufficienza cardiaca congestizia (>= classe II della classificazione della New York Heart Association), o grave aritmia cardiaca che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente nello studio
• Ricezione di vaccini vivi entro 30 giorni dall'inizio previsto del trattamento in studio. (NOTA: esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, vaccini contro il morbillo, la parotite, la rosolia, la varicella-zoster [varicella), la febbre gialla, la rabbia, il bacillo della calmatte-guerin [BCG] e il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini contro il virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti)
• Condizioni mediche gravi acute o croniche note, quali disturbi convulsivi incontrollati, malattie psichiatriche gravi o anomalie di laboratorio, che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o potrebbero interferire con l'interpretazione degli endpoint dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero rendere il paziente non è idoneo a partecipare a questo studio
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