INCMGA00012 (Anti-PD-1), INCAGN02385 (Anti-LAG-3) és INCAGN02390 (Anti-TIM-3) előrehaladott vagy metasztatikus PD-(L)1 refrakter Merkle-sejtes karcinóma kezelésére (TRICK-MCC)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt, előrehaladott vagy metasztatikus Merkel-sejtes karcinóma (MCC) jelenléte, amely a szokásos terápiákkal gyógyíthatatlannak tekinthető
• Legalább egy MCC-daganat jelenléte, a válasz értékelési kritériumai szerint mérhetőnek tekinthető szilárd daganatokban (RECIST) (v)1.1
• 18 éves vagy idősebb. (MEGJEGYZÉS: Férfiak és nők, valamint minden faj és etnikai csoport tagjai jogosultak erre a próbára.)
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 0-2
• Korábban legalább egy szisztémás kezelésben részesülnie kell anti-PD-(L)1 szerrel (monoterápiaként vagy más kezeléssel kombinálva)
• Meg kell felelnie a következő kritériumoknak, amelyek meghatározzák az anti-PD-(L)1 refrakter MCC-t: A progresszív betegség (PD) legjobb válasza vagy a PD kialakulása a teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy stabil betegség (SD) legjobb válasza után ) legalább 6 hetes PD-(L)1-ellenes szerrel végzett kezelés után; A PD-nek az anti-PD-(L)1 szer utolsó beadásától számított 6 hónapon belül kell kialakulnia
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Thrombocytaszám >= 100 × 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált)
• Az alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az összbilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) < 2-szerese (vagy a teljes bilirubin = < 2,5-szerese a normálérték felső határának Gilbert-szindrómás betegeknél, és az AST, az ALT = < 2,5-szerese ULN májmetasztázisos betegeknél)
• Becsült kreatinin-clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet vagy a helyi intézményi szabvány szerint
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) és nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha terápiás antikoagulánsokat szednek
• Troponin I (TnI) =< intézményi ULN. (Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási állapotában megmagyarázhatatlanul megemelkedett TnI-értékük van, szívműködési vizsgálaton eshet át, és a vizsgálatvezetővel vagy megbízottal folytatott megbeszélést követően megfontolandó a kezelésük.)
• Hozzá kell járulnia a sorozatos tumorbiopsziák elvégzéséhez a vizsgálat meghatározott időpontjain, kivéve, ha a vizsgálatot végző személy ezt nem biztonságosnak vagy technikailag kivitelezhetetlennek tartja
• Képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó legyen aláírni
• A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük a szűréskor
• Mind a férfiaknak, mind a nőknek hajlandónak kell lenniük a nemzeti vagy helyi irányelvekben előírt rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat teljes ideje alatt és az utolsó kezelés beadása után legalább 180 napig, ha fennáll a fogamzás kockázata.

Kizárási kritériumok:

• A korábbi terápiás fokozatok > 1-es fokozatú maradvány mellékesemény(ek) (National Cancer Institute [NCI] – Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v 5.0), amelyek befolyásolhatják a vizsgálat végpontjait vagy veszélyeztethetik a betegek biztonságát
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy a kórelőzményben szereplő karcinómás meningitis. (MEGJEGYZÉS: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak, a szűrési időszakon belül és legalább 4 héttel az agyi metasztázisok kezelését követően végzett agyi képalkotással nem mutatják a progressziót, és minden neurológiai tünetnek stabilizálódnia kell. A betegeknél nem mutatkozhatnak új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok vagy fokozódó központi idegrendszeri ödéma, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 7 napig nem kaphatnak szteroidot erre a célra.)
• Az anamnézisben szereplő súlyos immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (IRAE) korábbi immunterápia során, amelyek az anti-PD-(L)1 kezelés végleges leállítását eredményezték, és veszélyeztethetik a beteg biztonságát a vizsgálati rend mellett. (MEGJEGYZÉS: Bármely korábbi 2-es vagy magasabb fokozatú IRAE-t meg kell beszélni a vezető kutatóval vagy a kockázat/haszon értékeléshez kijelölt személyrel.)
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjével szemben (beleértve a segédanyagokat és adalékanyagokat is), amely befolyásolhatja a vizsgálat végpontjait, vagy veszélyeztetheti a betegek biztonságát
• Korábbi rosszindulatú betegség (az MCC kivételével), amelyet a vizsgálati kezelés 1. napjától számított 3 éven belül diagnosztizáltak, és amely befolyásolhatja a vizsgálat végpontjait, vagy veszélyeztetheti a beteg biztonságát. (MEGJEGYZÉS: Kivételt képez a megfelelően kezelt bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy in situ karcinóma (bőr, hólyag, méhnyak, vastagbél, emlő) vagy alacsony fokú prosztata intraepiteliális neoplázia vagy 1. fokozatú prosztatarák. Bármilyen más neoplazmát, amelyet megfelelően kezeltek, és a kezelő vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a vizsgálat során alacsony a kiújulás kockázata, csak a vezető kutató vagy a megbízott írásbeli jóváhagyása után lehet bejegyezni.)

• Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV), az alábbiak szerint:

  • Az aktív HBV úgy definiálható, mint egy ismert pozitív hepatitis B vírus felszíni antigén (HBsAg) eredmény, vagy pozitív teljes hepatitis B vírus magantitest (anti-HBc) eredménye a hepatitis B vírus felszíni antitestének (anti-HBsAb) hiányában. MEGJEGYZÉS: Ha a HBsAg negatív, és a hepatitis B vírus magantitestje (HBcAb) pozitív, a HBV-dezoxiribonukleinsavat (DNS) meg kell mérni. Ha a HBV-DNS negatív, ezt a résztvevőt be lehet vonni a HBV aktivitásának szoros monitorozása mellett.)
  • Az aktív HCV úgy definiálható, mint egy ismert pozitív HCV antitest eredmény, és a kvantitatív HCV-ribonukleinsav (RNS) eredmény meghaladja a vizsgálat alsó kimutatási határait. (MEGJEGYZÉS: Ha a HCV-RNS nem mutatható ki, a HCV végleges kezelésében részesült résztvevők engedélyezettek.)
• Ismert ellenőrizetlen humán immunhiányos (HIV) fertőzés. (MEGJEGYZÉS: HIV-pozitív betegeket engedélyezni lehet, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül: CD4-szám >= 300/uL, kimutathatatlan vírusterhelés, antiretrovirális kezelésben részesülnek, és a kockázat/haszon arányt kedvezőnek ítélik a beiratkozás mérlegelésekor.)
• Ismert aktív autoimmun betegség, szisztémás immunszuppressziót igénylő allograft vagy egyéb krónikus szisztémás kortikoszteroid (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést igénylő állapot. (MEGJEGYZÉS: Kivételt képeznek az olyan autoimmun betegségekben szenvedő betegek, mint az I-es típusú cukorbetegség, vitiligo, pikkelysömör, vagy hypo- vagy hyperthyroid betegségek, amelyek nem igényelnek immunszuppresszív kezelést; olyan betegek, akik fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápiát kapnak napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy egyenértékű a mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenségben; asztmában vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek, amelyek hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazását teszik szükségessé; vagy azok, akiknek profilaxis céljából rövid kortikoszteroid-kúrákra volt szükség (pl. kontrasztfesték allergia). ) vagy tanulmányozza a kezeléssel kapcsolatos standard premedikációt. Minden egyéb helyzetet meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel vagy a megbízottal a kockázat/haszon értékelés céljából.)
• Immunszupprimált állapot súlyos, kontrollálatlan cukorbetegség, egyidejű rosszindulatú hematológiai daganat vagy egyéb kísérő betegségek miatt
• Súlyos, aktív fertőzések ismert anamnézisében (a jól kontrollált HIV-n kívül), amelyek szisztémás antimikrobiális szereket igényelnek a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül. (MEGJEGYZÉS: A szuppresszív terápiát igénylő krónikus fertőzések, mint például a herpes simplex vírus a vizsgálatvezetővel vagy a kockázat/haszon értékelésre kijelölt személy megbeszélése után engedélyezhetők.)
• Klinikailag jelentős intersticiális tüdőbetegség vagy aktív nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegségek, mint például agyi érkatasztrófa vagy szívinfarktus (a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül), folyamatban lévő instabil angina vagy pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association Classification II. osztály), vagy súlyos szívritmuszavar, amely veszélyeztetheti a vizsgálat során a betegek biztonságát
• Élő vakcina(ok) átvétele a vizsgálati kezelés tervezett megkezdését követő 30 napon belül. (MEGJEGYZÉS: Az élő vakcinák közé tartoznak többek között a kanyaró, a mumpsz, a rubeola, a varicella-zoster [bárányhimlő), a sárgaláz, a veszettség, a Bacillus calmette-guerin [BCG] és a tífusz elleni vakcinák, de nem kizárólagosan. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák élő, legyengített vakcinák, és nem megengedettek)
• Ismert súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, mint például ellenőrizetlen rohamzavar, súlyos pszichiátriai betegség vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati végpontok értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteg nem alkalmas ebbe a vizsgálatba
• Terhes vagy szoptató nő