Étude d'innocuité, de tolérance et d'efficacité de la thérapie génique AMT-162 administrée par voie intrathécale chez des patients SLA présentant des mutations SOD1

Critère d'intégration:

1. Sujets diagnostiqués avec une SLA mutante médiée par SOD1 présentant des signes et/ou des symptômes de dysfonctionnement des motoneurones inférieurs, avec ou sans symptômes des motoneurones supérieurs.
2. Sujets dont la maladie évolue rapidement (progresseurs « rapides »), définis comme une échelle d'évaluation fonctionnelle moyenne de la SLA - Déclin révisé ≥ 1,0 par mois calculé à partir du score à l'apparition des symptômes par rapport au score au dépistage ALSFRS-R.
3. Score ALSFRS-R ≥ 25 au dépistage.
4. Capacité vitale lente (SVC) ≥65 % de la valeur normale prévue.
5. Stade de King ≤3 à la projection
6. Capable de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'essai, selon l'avis documenté de l'enquêteur.
7. Titre d'anticorps neutralisants (NAb) anti-AAV rh10 > [1:50] lors du dépistage
8. Clairance rénale normale lors du dépistage.
9. Fonction de coagulation normale.
10. Numération plaquettaire >150 10^3/mm^3.
11. Pour les sujets sous traitement anticoagulant ou antiplaquettaire : capable d'arrêter temporairement ou de combler le traitement pour les procédures d'administration d'AMT-162/placebo.

Critère d'exclusion:

1. Mutation SOD1 aux positions 2 à 12 de la séquence de ciblage MiR, également définie comme la position 128 à 139 de l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc), qui correspond également aux régions d'acides aminés 43 à 47. (La position 1 est définie comme le codon d'initiation ATG.).
2. Homozygotie pour la mutation du gène SOD1 D91A (anciennement D90A).
3. Antécédents de douleur chronique importante ou de syndrome sensoriel.
4. Présence d'une maladie psychiatrique instable.
5. Idées suicidaires actives dans les 6 mois précédant le dépistage.

6. Statut reproducteur qui comprend l'un des éléments suivants :

   • Femmes enceintes ou dont le test de grossesse est positif lors du dépistage ou pendant la période d'introduction
   • Les femmes qui allaitent
   • Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser de méthode contraceptive pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude
   • Hommes qui ne souhaitent pas utiliser de méthode contraceptive pendant toute la période d'étude
7. Des antécédents de maladie structurelle du SNC peuvent avoir un impact sur la perfusion intrathécale ou entraîner des difficultés à placer le cathéter.
8. Allergie ou sensibilité connue aux schémas immunosuppresseurs dans ce protocole
9. Fonction cardiaque instable.
10. Pression artérielle non contrôlée, définie comme systolique ≥ 180 millimètres de mercure (mmHg) ou diastolique ≥ 120 mmHG
11. Tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose d'immunosuppression, sauf traitement définitif sans signe de récidive
12. Statut d'immunodépression connu, y compris les personnes ayant subi une transplantation d'organe ; dont le test est positif au dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), des anticorps anti-VHC (anti-VHC) ou de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ; ou qui ont des antécédents de tuberculose (TB) active ou un test sanguin de tuberculose positif lors du dépistage
13. Survie prévue, selon le jugement de l'investigateur, qui est plus courte que la durée du dépistage plus l'introduction plus 6 mois après le traitement dans la partie 1 ou la partie 2
14. Présence d'une trachéotomie et/ou dépendance à une ventilation assistée mécaniquement, définie comme étant incapable de rester allongé sur le dos sans elle, incapable de dormir sans elle, ou utilisation continue pendant la journée - à l'exception de la pression positive continue (CPAP) et de la pression positive à deux niveaux des voies respiratoires (BiPAP). ) pour l'apnée obstructive du sommeil.
15. Présence d'un shunt implanté pour le drainage du LCR ou d'un cathéter implanté du SNC
16. Valeurs des tests de laboratoire pendant le dépistage ou pendant la période d'introduction qui sont cliniquement significatives de l'avis de l'enquêteur.

17. L’un des traitements antérieurs ou concomitants suivants :

    • Modification de la dose de riluzole (RILUTEK®, TIGLUTIK®) ou d'édaravone (RADICAVA®) dans les 30 jours précédant l'immunosuppression (c'est-à-dire que le riluzole et/ou l'édaravone sont autorisés si la dose est stable).
    • Médicaments concomitants contre-indiqués avec le rituximab ou le sirolimus, y compris les inducteurs puissants et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P.
    • Utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques, définie comme > 10 mg de prednisone ou de corticostéroïdes systémiques équivalents pris pendant plus de 2 semaines consécutives dans les 2 mois précédant la première dose d'immunosuppression.
    • Traitement par cellules souches pour toute indication dans les 6 mois précédant la première dose d'immunosuppression.
    • Tout traitement antérieur par thérapie de suppression de SOD (microARN viral ou médiateurs oligonucléotides antisens (ASO)).
    • Toute administration préalable d'une thérapie génique AAV.
    • Traitement avec tout autre médicament de l'étude expérimentale dans les 90 jours précédant la signature de l'IC.F
    • Traitement prévu avec des vaccins vivants pendant la période d'introduction ou à tout moment après la réception de l'AMT-162/placebo.
    • Warfarine dans les 30 jours précédant les laboratoires de dépistage. Si un sujet passe à un anticoagulant différent dans le seul but de répondre aux critères de participation à l'étude, l'ICF doit être signé avant le changement.
18. Présence de toute autre condition ou valeurs de laboratoire cliniquement significatives qui, de l'avis de l'investigateur (de par sa nature ou en raison de son contrôle insuffisamment contrôlé), pourraient exposer le sujet à un risque significativement plus élevé en raison de sa participation à l'étude ou pourraient influencer les résultats de l'étude. étude ou la capacité du sujet à terminer l'étude