SOD1 変異を持つ ALS 患者におけるくも膜下腔内投与遺伝子治療 AMT-162 の安全性、忍容性、および有効性の研究

包含基準:

1. 変異型SOD1媒介ALSと診断され、上位運動ニューロン症状の有無にかかわらず、下位運動ニューロン機能不全の兆候および/または症状を経験している被験者。
2. 急速に進行する疾患を有する被験者（「速い」進行者）。ALS 機能評価スケールの平均として定義されます。スクリーニング ALSFRS-R のスコアと比較した症状の発症時のスコアから計算される、月あたりの改訂後の低下 ≥1.0。
3. スクリーニング時のALSFRS-Rスコアが25以上。
4. 遅い肺活量 (SVC) 予測正常値の 65% 以上。
5. スクリーニング時のキングステージ ≤3
6. 治験責任医師の文書化された意見に基づき、インフォームドコンセントを提供し、治験手順に従うことができる。
7. スクリーニング時における AAV rh10 に対する中和抗体 (NAb) の力価 >[1:50]
8. スクリーニング時の正常な腎クリアランス。
9. 正常な凝固機能。
10. 血小板数 >150 10^3/mm^3。
11. 抗凝固療法または抗血小板療法を受けている被験者の場合：AMT-162/プラセボ投与手順のために療法を一時的に中止またはブリッジすることができます。

除外基準:

1. MiR ターゲティング配列の 2 ～ 12 位の SOD1 変異は、相補的デオキシリボ核酸 (cDNA) の 128 ～ 139 位とも定義され、アミノ酸領域 43 ～ 47 にも対応します。 (位置 1 は開始コドン ATG として定義されます)。
2. D91A (以前は D90A) SOD1 遺伝子変異のホモ接合性。
3. 重大な慢性疼痛または感覚症候群の病歴。
4. 不安定な精神疾患の存在。
5. スクリーニング前の6か月以内に積極的な自殺願望がある。

6. 以下のいずれかを含む生殖状態:

   • 妊娠している女性、またはスクリーニング時または導入期間中に妊娠検査で陽性反応が出た女性
   • 授乳中の女性
   • 研究期間全体を通じて妊娠を避けるために避妊を使用したくない、または使用できない、妊娠の可能性のある女性（WOCBP）
   • 研究期間全体を通じて避妊を行うことに消極的な男性
7. 構造的中枢神経系疾患の病歴は、くも膜下腔内注入に影響を与えたり、カテーテルの留置を困難にしたりする可能性があります。
8. このプロトコールにおける既知のアレルギーまたは免疫抑制レジメンに対する感受性
9. 心機能が不安定。
10. 血圧が制御されていない状態。収縮期血圧が 180 水銀柱ミリメートル (mmHg) 以上、または拡張期血圧が 120 mmHG 以上であると定義されます。
11. 再発の証拠なしに最終的に治療されない限り、免疫抑制の初回投与前5年以内の悪性腫瘍
12. 臓器移植を受けた人を含む既知の免疫不全状態。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、HCV抗体（抗HCV）またはB型肝炎表面抗原（HBsAg）のスクリーニング検査で陽性反応を示した人。または活動性結核（TB）の病歴がある、またはスクリーニング中の結核血液検査が陽性である
13. 治験責任医師の判断による予想生存期間は、スクリーニング期間と導入期間に加え、パート 1 またはパート 2 での治療後 6 か月よりも短い
14. 気管切開の存在および/または機械補助換気に依存している。これなしでは仰臥位になれない、それなしでは眠れない、または継続的な日中の使用として定義される - 持続気道陽圧 (CPAP) および二段階気道陽圧 (BiPAP) を除く）閉塞性睡眠時無呼吸症候群の場合。
15. CSFドレナージ用の植込み型シャントまたは植込み型CNSカテーテルの存在
16. 治験責任医師の意見において、臨床的に重要であるスクリーニング中または導入期間中の臨床検査値。

17. 以下の事前治療または併用治療のいずれか:

    • -免疫抑制前の30日以内にリルゾール（RILUTEK®、TIGLUTIK®）またはエダラボン（RADICAVA®）の用量を変更した（つまり、用量が安定している場合、リルゾールおよび/またはエダラボンは許可されます）。
    • CYP3A4 および P 糖タンパク質の強力な誘導剤および強力な阻害剤を含む、リツキシマブまたはシロリムスとの併用が禁忌である併用薬。
    • 慢性的な全身性コルチコステロイドの使用。最初の免疫抑制投与前の2か月以内に、10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の全身性コルチコステロイドを連続2週間以上服用すると定義されます。
    • 免疫抑制の最初の投与前の6か月以内の任意の適応症に対する幹細胞による治療。
    • SOD抑制療法（ウイルスマイクロRNAまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）メディエーター）による以前の治療。
    • AAV遺伝子治療の以前の投与。
    • -IC.Fに署名する前の90日以内に他の治験薬による治療を受けている
    • 導入期間中、または AMT-162/プラセボの投与後の任意の時点で、生ワクチンによる計画的治療。
    • スクリーニング検査前の 30 日以内のワルファリン。 被験者が研究への参加基準を満たすことのみを目的として別の抗凝固薬に切り替える場合は、切り替え前にICFに署名する必要があります。
18. 治験責任医師の意見において（性質上、または不適切な管理により）、治験への参加により被験者を著しく高いリスクにさらす可能性がある、または治験の結果に影響を与える可能性がある、その他の状態または臨床的に重要な検査値の存在。研究、または研究を完了する被験者の能力