Estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de la terapia génica AMT-162 administrada por vía intratecal en pacientes con ELA con mutaciones en SOD1

Criterios de inclusión:

1. Sujetos diagnosticados con ELA mediada por SOD1 mutante que experimentan signos y/o síntomas de disfunción de la neurona motora inferior, con o sin síntomas de la neurona motora superior.
2. Sujetos con enfermedad de rápida progresión (progresores "rápidos"), definidos como escala de calificación funcional de ELA promedio: disminución revisada ≥1,0 ​​por mes calculada a partir de la puntuación al inicio de los síntomas en comparación con la puntuación en el cribado ALSFRS-R.
3. Puntuación ALSFRS-R ≥ 25 en el cribado.
4. Capacidad vital lenta (SVC) ≥65% del valor normal previsto.
5. Etapa de rey ≤3 en la proyección
6. Capaz de brindar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del ensayo, en opinión documentada del Investigador.
7. Título de anticuerpos neutralizantes (NAb) contra AAV rh10 >[1:50] en la selección
8. Aclaramiento renal normal en el cribado.
9. Función de coagulación normal.
10. Recuento de plaquetas >150 10^3/mm^3.
11. Para sujetos en tratamiento anticoagulante o antiplaquetario: capaz de suspender temporalmente o puentear la terapia para los procedimientos de administración de AMT-162/placebo.

Criterio de exclusión:

1. Mutación SOD1 en las posiciones 2-12 de la secuencia de direccionamiento de MiR, también definida como la posición 128-139 del ácido desoxirribonucleico complementario (ADNc), que también corresponde a las regiones de aminoácidos 43-47. (La posición 1 se define como el codón de inicio ATG).
2. Homocigosidad para la mutación del gen SOD1 D91A (anteriormente D90A).
3. Historia de dolor crónico significativo o síndrome sensorial.
4. Presencia de enfermedad psiquiátrica inestable.
5. Ideación suicida activa dentro de los 6 meses anteriores a la selección.

6. Estado reproductivo que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Mujeres que están embarazadas o que tienen una prueba de embarazo positiva en la selección o durante el período inicial
   • Mujeres que están amamantando
   • Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no quieren o no pueden usar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante todo el período del estudio.
   • Hombres que no están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos durante todo el período del estudio.
7. Los antecedentes de enfermedad estructural del SNC pueden afectar la infusión intratecal o causar dificultad para colocar el catéter.
8. Alergia o sensibilidad conocida a los regímenes de inmunosupresión en este protocolo.
9. Función cardíaca inestable.
10. Presión arterial no controlada, definida como sistólica ≥ 180 milímetros de mercurio (mmHg) o diastólica ≥ 120 mmHG
11. Malignidad dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis de inmunosupresión a menos que se trate definitivamente sin evidencia de recurrencia
12. Estado inmunocomprometido conocido, incluidas personas que se han sometido a un trasplante de órganos; que den positivo en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o que tengan antecedentes de tuberculosis (TB) activa o un análisis de sangre de tuberculosis positivo durante la selección
13. Supervivencia prevista, a juicio del investigador, que es más corta que la duración de la selección más la introducción más 6 meses después del tratamiento en la Parte 1 o la Parte 2
14. Presencia de traqueotomía y/o dependencia de ventilación asistida mecánicamente, definida como no poder permanecer en decúbito supino sin ella, no poder dormir sin ella o uso continuo durante el día, con excepción de la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) y la presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias (BiPAP). ) para la apnea obstructiva del sueño.
15. Presencia de una derivación implantada para el drenaje de LCR o un catéter implantado en el SNC
16. Valores de pruebas de laboratorio durante la selección o durante el período inicial que sean clínicamente significativos en opinión del investigador.

17. Cualquiera de los siguientes tratamientos previos o concomitantes:

    • Cambio en la dosis de riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) o edaravona (RADICAVA®) dentro de los 30 días previos a la inmunosupresión (es decir, se permiten riluzol y/o edaravona si la dosis es estable).
    • Medicamentos concomitantes contraindicados para su uso con rituximab o sirolimus, incluidos inductores potentes e inhibidores potentes de CYP3A4 y glicoproteína P.
    • Uso crónico de corticosteroides sistémicos, definido como> 10 mg de prednisona o corticosteroide sistémico equivalente tomado durante más de 2 semanas consecutivas dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de inmunosupresión.
    • Tratamiento con células madre para cualquier indicación dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de inmunosupresión.
    • Cualquier tratamiento previo con terapia de supresión de SOD (microARN viral o mediadores de oligonucleótidos antisentido (ASO)).
    • Cualquier administración previa de una terapia génica con AAV.
    • Tratamiento con cualquier otro medicamento del estudio de investigación dentro de los 90 días anteriores a la firma del IC.F
    • Tratamiento planificado con vacunas vivas durante el período inicial o en cualquier momento después de recibir AMT-162/placebo.
    • Warfarina dentro de los 30 días anteriores a los laboratorios de detección. Si un sujeto cambia a un anticoagulante diferente con el único propósito de cumplir con los criterios para participar en el estudio, se debe firmar el ICF antes del cambio.
18. Presencia de cualquier otra condición o valores de laboratorio clínicamente significativos que, en opinión del Investigador (por su naturaleza o por no estar controlados adecuadamente), podrían poner al sujeto en riesgo significativamente mayor debido a la participación en el estudio o podrían influir en los resultados del mismo. estudio o la capacidad del sujeto para completar el estudio