Исследование безопасности, переносимости и эффективности интратекально проводимой генной терапии AMT-162 у пациентов с БАС с мутациями SOD1

Критерии включения:

1. Субъекты с диагнозом мутантного SOD1-опосредованного БАС испытывают признаки и/или симптомы дисфункции нижних мотонейронов с симптомами верхних мотонейронов или без них.
2. Субъекты с быстро прогрессирующим заболеванием («быстрые» прогрессоры), определяемые как средняя шкала функциональной оценки БАС — пересмотренное снижение ≥1,0 ​​в месяц, рассчитанное на основе оценки при появлении симптомов по сравнению с оценкой при скрининге ALSFRS-R.
3. Оценка ALSFRS-R ≥ 25 при скрининге.
4. Медленная жизненная емкость (МЖЕЛ) ≥65% от прогнозируемого нормального значения.
5. Королевская стадия ≤3 на просмотре
6. По документально подтвержденному мнению следователя, способен дать информированное согласие и соблюдать процедуры судебного разбирательства.
7. Титр нейтрализующих антител (NAb) к AAV rh10 >[1:50] при скрининге
8. Нормальный почечный клиренс при скрининге.
9. Нормальная функция свертывания крови.
10. Количество тромбоцитов >150 10^3/мм^3.
11. Для субъектов, получающих антикоагулянтную или антиагрегантную терапию: возможность временно прекратить или промежуточную терапию для процедур введения AMT-162/плацебо.

Критерий исключения:

1. Мутация SOD1 в положениях 2–12 целевой последовательности MiR, также определяемой как позиция 128–139 комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК), которая также соответствует аминокислотным областям 43–47. (Позиция 1 определяется как стартовый кодон ATG.).
2. Гомозиготность по мутации гена SOD1 D91A (ранее D90A).
3. В анамнезе имеется выраженная хроническая боль или сенсорный синдром.
4. Наличие нестабильного психического заболевания.
5. Активные суицидальные мысли в течение 6 месяцев до скрининга.

6. Репродуктивный статус, включающий любое из следующего:

   • Женщины, которые беременны или имеют положительный тест на беременность во время скрининга или во время вводного периода.
   • Женщины, кормящие грудью
   • Женщины детородного возраста (WOCBP), которые не хотят или не могут использовать противозачаточные средства, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования.
   • Мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства в течение всего периода исследования
7. Структурные заболевания ЦНС в анамнезе могут повлиять на интратекальную инфузию или вызвать трудности с установкой катетера.
8. Известная аллергия или чувствительность к режимам иммуносупрессии, включенным в этот протокол.
9. Нестабильная работа сердца.
10. Неконтролируемое артериальное давление, определяемое как систолическое ≥ 180 миллиметров рт. ст. (мм рт. ст.) или диастолическое ≥ 120 мм рт. ст.
11. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до первой дозы иммуносупрессии, если только не проведено окончательное лечение без признаков рецидива.
12. Известный статус с ослабленным иммунитетом, включая лиц, перенесших трансплантацию органов; у которых положительный результат скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела к ВГС (анти-ВГС) или поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); или у которых в анамнезе есть активный туберкулез (ТБ) или положительный анализ крови на туберкулез во время скрининга.
13. Ожидаемая выживаемость, по мнению исследователя, короче, чем продолжительность скрининга плюс вводный период плюс 6 месяцев после лечения в рамках Части 1 или Части 2.
14. Наличие трахеостомы и/или зависимость от искусственной вентиляции легких, определяемая как неспособность лежать на спине без нее, неспособность спать без нее или постоянное использование в дневное время - за исключением постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) и двухуровневого положительного давления в дыхательных путях (BiPAP). ) при обструктивном апноэ во сне.
15. Наличие имплантированного шунта для дренирования спинномозговой жидкости или имплантированного катетера ЦНС.
16. Результаты лабораторных исследований во время скрининга или в подготовительном периоде, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми.

17. Любое из следующих предшествующих или сопутствующих методов лечения:

    • Изменение дозы рилузола (RILUTEK®, TIGLUTIK®) или эдаравона (RADICAVA®) в течение 30 дней до иммуносупрессии (т.е. рилузол и/или эдаравон разрешены, если доза стабильна).
    • Сопутствующие препараты, включая сильные индукторы и сильные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина, противопоказаны для применения с ритуксимабом или сиролимусом.
    • Хроническое системное применение кортикостероидов, определяемое как прием >10 мг преднизолона или эквивалентного системного кортикостероида в течение более 2 недель подряд в течение 2 месяцев до первой дозы иммуносупрессии.
    • Лечение стволовыми клетками по любым показаниям в течение 6 месяцев до первой дозы иммуносупрессии.
    • Любое предшествующее лечение подавляющей СОД терапией (медиаторы вирусной микроРНК или антисмысловых олигонуклеотидов (АСО)).
    • Любое предшествующее применение генной терапии AAV.
    • Лечение любым другим исследуемым исследуемым препаратом в течение 90 дней до подписания IC.F.
    • Планируемое лечение живыми вакцинами во время вводного периода или в любое время после получения AMT-162/плацебо.
    • Варфарин в течение 30 дней до скрининговых лабораторий. Если субъект переходит на другой антикоагулянт с единственной целью соответствия критериям участия в исследовании, перед переходом необходимо подписать МКФ.
18. Наличие любого другого состояния или клинически значимых лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя (по своей природе или из-за недостаточного контроля), могут подвергнуть субъекта значительно более высокому риску из-за участия в исследовании или могут повлиять на результаты исследования. исследование или способность субъекта завершить исследование