Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der intrathekal verabreichten Gentherapie AMT-162 bei ALS-Patienten mit SOD1-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Bei Personen, bei denen mutiertes SOD1-vermitteltes ALS diagnostiziert wurde, treten Anzeichen und/oder Symptome einer Dysfunktion der unteren Motoneuronen auf, mit oder ohne Symptome der oberen Motoneuronen.
2. Probanden mit schnell fortschreitender Erkrankung („schnelle“ Progressoren), definiert als durchschnittliche ALS-Funktionsbewertungsskala – überarbeiteter Rückgang ≥ 1,0 pro Monat, berechnet aus der Punktzahl beim Einsetzen der Symptome im Vergleich zur Punktzahl beim Screening ALSFRS-R.
3. ALSFRS-R-Score ≥ 25 beim Screening.
4. Langsame Vitalkapazität (SVC) ≥65 % des vorhergesagten Normalwerts.
5. Königsbühne ≤3 bei der Vorführung
6. Nach dokumentierter Meinung des Prüfarztes in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und die Verfahren der Prüfung einzuhalten.
7. Titer für neutralisierende Antikörper (NAb) gegen AAV rh10 >[1:50] beim Screening
8. Normale renale Clearance beim Screening.
9. Normale Gerinnungsfunktion.
10. Thrombozytenzahl >150 10^3/mm^3.
11. Für Patienten, die eine Antikoagulanzien- oder Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie erhalten: Möglichkeit zur vorübergehenden Unterbrechung oder Überbrückung der Therapie für die Verabreichung von AMT-162/Placebo.

Ausschlusskriterien:

1. SOD1-Mutation in den Positionen 2–12 der MiR-Targeting-Sequenz, auch definiert als komplementäre Desoxyribonukleinsäure (cDNA) Position 128–139, die auch den Aminosäureregionen 43–47 entspricht. (Position 1 ist als Startcodon ATG definiert.)
2. Homozygotie für die SOD1-Genmutation D91A (ehemals D90A).
3. Schwere chronische Schmerzen oder ein sensorisches Syndrom in der Vorgeschichte.
4. Vorliegen einer instabilen psychiatrischen Erkrankung.
5. Aktive Suizidgedanken innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

6. Fortpflanzungsstatus, der Folgendes umfasst:

   • Frauen, die schwanger sind oder einen positiven Schwangerschaftstest beim Screening oder während der Einführungsphase haben
   • Frauen, die stillen
   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die während des gesamten Studienzeitraums nicht bereit oder in der Lage sind, Verhütungsmittel anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
   • Männer, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums Verhütungsmittel anzuwenden
7. Vorgeschichte einer strukturellen ZNS-Erkrankung, die die intrathekale Infusion beeinträchtigen oder Schwierigkeiten beim Platzieren des Katheters verursachen kann.
8. Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Immunsuppressionsschemata in diesem Protokoll
9. Instabile Herzfunktion.
10. Unkontrollierter Blutdruck, definiert als systolischer Wert ≥ 180 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Wert ≥ 120 mmHG
11. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Immunsuppression, es sei denn, sie wird endgültig behandelt, ohne dass Anzeichen eines Wiederauftretens vorliegen
12. Bekannter immungeschwächter Status, einschließlich Personen, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben; die beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), HCV-Antikörper (Anti-HCV) oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv getestet wurden; oder bei denen in der Vergangenheit eine aktive Tuberkulose (TB) aufgetreten ist oder bei denen während des Screenings ein positiver Tuberkulose-Bluttest festgestellt wurde
13. Erwartetes Überleben nach Einschätzung des Prüfers, das kürzer ist als die Dauer des Screenings plus Einführung plus 6 Monate nach der Behandlung in Teil 1 oder Teil 2
14. Vorliegen einer Tracheostomie und/oder Abhängigkeit von mechanisch unterstützter Beatmung, definiert als Unfähigkeit, ohne diese auf dem Rücken zu liegen, nicht in der Lage zu schlafen, ohne sie oder kontinuierliche Nutzung tagsüber – mit Ausnahme von kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) und bilevel positivem Atemwegsdruck (BiPAP). ) bei obstruktiver Schlafapnoe.
15. Vorhandensein eines implantierten Shunts zur Liquor-Drainage oder eines implantierten ZNS-Katheters
16. Labortestwerte während des Screenings oder während der Einführungsphase, die nach Ansicht des Prüfers klinisch signifikant sind.

17. Eine der folgenden vorherigen oder begleitenden Behandlungen:

    • Änderung der Dosis von Riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) oder Edaravon (RADICAVA®) innerhalb von 30 Tagen vor der Immunsuppression (d. h. Riluzol und/oder Edaravon sind zulässig, wenn die Dosis stabil ist).
    • Begleitmedikamente, die für die Anwendung mit Rituximab oder Sirolimus kontraindiziert sind, einschließlich starker Induktoren und starker Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein.
    • Chronischer systemischer Kortikosteroidgebrauch, definiert als > 10 mg Prednison oder ein gleichwertiges systemisches Kortikosteroid, das über mehr als 2 aufeinanderfolgende Wochen innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Immunsuppression eingenommen wird.
    • Behandlung mit Stammzellen für jede Indikation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Immunsuppression.
    • Jegliche vorherige Behandlung mit SOD-Unterdrückungstherapie (virale microRNA oder Antisense-Oligonukleotid-Mediatoren (ASO)).
    • Jegliche vorherige Verabreichung einer AAV-Gentherapie.
    • Behandlung mit einem anderen Prüfmedikament innerhalb von 90 Tagen vor der Unterzeichnung des IC.F
    • Geplante Behandlung mit Lebendimpfstoffen während der Einführungsphase oder jederzeit nach Erhalt von AMT-162/Placebo.
    • Warfarin innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Labor. Wenn ein Proband zu einem anderen Antikoagulans wechselt, nur um die Kriterien für die Teilnahme an der Studie zu erfüllen, sollte die ICF vor dem Wechsel unterzeichnet werden.
18. Vorliegen eines anderen Zustands oder klinisch bedeutsamer Laborwerte, die nach Ansicht des Prüfarztes (aufgrund ihrer Natur oder aufgrund unzureichender Kontrolle) das Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie einem deutlich höheren Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinflussen könnten Studium oder die Fähigkeit des Probanden, das Studium abzuschließen