Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności dooponowo podawanej terapii genowej AMT-162 u pacjentów z ALS z mutacjami SOD1

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, u których zdiagnozowano zmutowany ALS za pośrednictwem SOD1, doświadczający oznak i/lub objawów dysfunkcji dolnego neuronu ruchowego, z objawami górnego neuronu ruchowego lub bez nich.
2. Pacjenci z szybko postępującą chorobą („szybko postępującą”), definiowaną jako średnia Skala Oceny Funkcjonalności ALS – poprawiony spadek o ≥1,0 ​​na miesiąc, obliczony na podstawie wyniku na początku objawów w porównaniu z wynikiem w badaniu przesiewowym ALSFRS-R.
3. Wynik ALSFRS-R ≥ 25 w badaniu przesiewowym.
4. Wolna pojemność życiowa (SVC) ≥65% przewidywanej wartości prawidłowej.
5. Scena Króla ≤3 na Pokazie
6. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania procedur próbnych, zgodnie z udokumentowaną opinią Badacza.
7. Miano przeciwciał neutralizujących (NAb) przeciwko AAV rh10 > [1:50] podczas badania przesiewowego
8. Normalny klirens nerkowy podczas badania przesiewowego.
9. Normalna funkcja krzepnięcia.
10. Liczba płytek krwi >150 10^3/mm^3.
11. W przypadku pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową lub przeciwpłytkową: możliwość tymczasowego wstrzymania lub pomostowego leczenia w ramach procedur podawania AMT-162/placebo.

Kryteria wyłączenia:

1. Mutacja SOD1 w pozycjach 2-12 sekwencji kierującej MiR, zdefiniowana także jako komplementarny kwas dezoksyrybonukleinowy (cDNA) w pozycji 128-139, która również odpowiada regionom aminokwasowym 43-47. (Pozycję 1 definiuje się jako kodon start ATG.).
2. Homozygotyczność pod względem mutacji genu SOD1 D91A (dawniej D90A).
3. Historia znacznego przewlekłego bólu lub zespołu czuciowego.
4. Obecność niestabilnej choroby psychicznej.
5. Aktywne myśli samobójcze w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

6. Status reprodukcyjny obejmujący którykolwiek z poniższych:

   • Kobiety, które są w ciąży lub mają pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub w okresie wprowadzającym
   • Kobiety karmiące piersią
   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą lub nie mogą stosować środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania
   • Mężczyźni, którzy nie chcą stosować środków antykoncepcyjnych przez cały okres badania
7. Strukturalna choroba OUN w wywiadzie, która może mieć wpływ na infuzję dooponową lub powodować trudności w umieszczeniu cewnika.
8. W tym protokole znana alergia lub wrażliwość na schematy immunosupresji
9. Niestabilna czynność serca.
10. Niekontrolowane ciśnienie krwi, definiowane jako skurczowe ≥ 180 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub rozkurczowe ≥ 120 mmHG
11. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką immunosupresji, chyba że zostanie ostatecznie leczony bez cech wznowy
12. Znany stan obniżonej odporności, w tym osoby, które przeszły przeszczep narządu; którzy uzyskali pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przeciwciał HCV (anty-HCV) lub antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub u których w przeszłości występowała aktywna gruźlica (TB) lub dodatni wynik badania krwi na gruźlicę podczas badań przesiewowych
13. Przewidywane przeżycie, według oceny badacza, krótsze niż czas trwania badania przesiewowego i fazy wstępnej plus 6 miesięcy po leczeniu w Części 1 lub Części 2
14. Obecność tracheostomii i/lub zależność od wentylacji wspomaganej mechanicznie, definiowana jako niemożność ułożenia się bez niej na wznak, niemożność spania bez niej lub ciągłe używanie w ciągu dnia – z wyjątkiem ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP) i dwupoziomowego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (BiPAP) ) na obturacyjny bezdech senny.
15. Obecność wszczepionego zastawki do drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego lub wszczepionego cewnika do OUN
16. Wartości badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego lub w okresie wstępnym, które w opinii badacza są istotne klinicznie.

17. Którekolwiek z poniższych wcześniejszych lub towarzyszących terapii:

    • Zmiana dawki riluzolu (RILUTEK®, TIGLUTIK®) lub edarawonu (RADICAVA®) w ciągu 30 dni przed immunosupresją (tj. riluzol i/lub edarawon są dozwolone, jeśli dawka jest stała).
    • Leki towarzyszące, których stosowanie z rytuksymabem lub syrolimusem jest przeciwwskazane, w tym silne induktory i silne inhibitory CYP3A4 i P-glikoproteiny.
    • Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, definiowane jako >10 mg prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym przyjmowanych przez ponad 2 kolejne tygodnie w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia immunosupresyjnego.
    • Leczenie komórkami macierzystymi w dowolnym wskazaniu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką immunosupresji.
    • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie terapią supresyjną SOD (wirusowe mediatory mikroRNA lub antysensowne oligonukleotydy (ASO)).
    • Każde wcześniejsze podanie terapii genowej AAV.
    • Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem eksperymentalnym w ciągu 90 dni przed podpisaniem umowy z IC.F
    • Planowane leczenie żywymi szczepionkami w okresie wstępnym lub w dowolnym momencie po otrzymaniu AMT-162/placebo.
    • Warfaryna w ciągu 30 dni przed badaniami przesiewowymi. Jeżeli pacjent zmienia lek na inny antykoagulant wyłącznie w celu spełnienia kryteriów udziału w badaniu, przed zmianą należy podpisać ICF.
18. Obecność jakiegokolwiek innego stanu lub klinicznie istotnych wyników badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza (ze względu na swój charakter lub niewłaściwą kontrolę) mogą narazić uczestnika na znacznie większe ryzyko w związku z udziałem w badaniu lub mogą mieć wpływ na wyniki badania studiów lub zdolność podmiotu do ukończenia studiów