Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van intrathecaal toegediende gentherapie AMT-162 bij ALS-patiënten met SOD1-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met de diagnose mutant SOD1-gemedieerde ALS die tekenen en/of symptomen ervaren van disfunctie van de lagere motorneuronen, met of zonder symptomen van de hogere motorneuronen.
2. Personen met een snel voortschrijdende ziekte ("snelle" progressieven), gedefinieerd als de gemiddelde ALS Functionele Beoordelingsschaal - Herziene daling ≥1,0 ​​per maand berekend op basis van de score bij het begin van de symptomen vergeleken met de score bij Screening ALSFRS-R.
3. ALSFRS-R-score ≥ 25 bij screening.
4. Langzame vitale capaciteit (SVC) ≥65% van de voorspelde normale waarde.
5. Koningsfase ≤3 bij screening
6. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan procesprocedures, naar de gedocumenteerde mening van de onderzoeker.
7. Titer voor neutraliserende antilichamen (NAb) tegen AAV rh10 >[1:50] bij screening
8. Normale renale klaring bij screening.
9. Normale stollingsfunctie.
10. Aantal bloedplaatjes >150 10^3/mm^3.
11. Voor proefpersonen die antistollings- of bloedplaatjesaggregatieremmers krijgen: in staat om de therapie tijdelijk te stoppen of te overbruggen voor de AMT-162/placebo-toedieningsprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. SOD1-mutatie op posities 2-12 van de MiR-targetingsequentie, ook gedefinieerd als complementaire deoxyribonucleïnezuur (cDNA) positie 128-139, die ook overeenkomt met aminozuurgebieden 43-47. (Positie 1 wordt gedefinieerd als het startcodon ATG.).
2. Homozygotie voor de D91A (voorheen D90A) SOD1-genmutatie.
3. Geschiedenis van significante chronische pijn of sensorisch syndroom.
4. Aanwezigheid van een onstabiele psychiatrische ziekte.
5. Actieve zelfmoordgedachten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.

6. Reproductieve status die een van de volgende kenmerken omvat:

   • Vrouwen die zwanger zijn of een positieve zwangerschapstest hebben tijdens de screening of tijdens de inloopperiode
   • Vrouwen die borstvoeding geven
   • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die geen anticonceptie willen of kunnen gebruiken om zwangerschap gedurende de gehele onderzoeksperiode te voorkomen
   • Mannen die niet bereid zijn om gedurende de gehele onderzoeksperiode anticonceptie te gebruiken
7. Een voorgeschiedenis van structurele CZS-ziekte kan de intrathecale infusie beïnvloeden of problemen veroorzaken bij het plaatsen van de katheter.
8. Bekende allergie of gevoeligheid voor immunosuppressieregimes in dit protocol
9. Onstabiele hartfunctie.
10. Ongecontroleerde bloeddruk, gedefinieerd als systolisch ≥ 180 millimeter kwik (mmHg) of diastolisch ≥ 120 mmHG
11. Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis immunosuppressie, tenzij definitief behandeld zonder aanwijzingen voor een recidief
12. Bekende immuungecompromitteerde status, waaronder personen die een orgaantransplantatie hebben ondergaan; die positief testen bij Screening op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), HCV-antilichaam (anti-HCV) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg); of die een voorgeschiedenis hebben van actieve tuberculose (tbc) of een positieve bloedtest op tuberculose tijdens de screening
13. Verwachte overleving, volgens het oordeel van de onderzoeker, die korter is dan de duur van screening plus lead-in plus 6 maanden na behandeling in deel 1 of deel 2
14. Aanwezigheid van tracheostomie en/of afhankelijk zijn van mechanisch ondersteunde ventilatie, gedefinieerd als niet in staat zijn om zonder tracheostomie op de rug te liggen, niet in staat te slapen zonder, of continu gebruik overdag - met uitzondering van continue positieve luchtwegdruk (CPAP) en bilevel positieve luchtwegdruk (BiPAP) ) voor obstructieve slaapapneu.
15. Aanwezigheid van een geïmplanteerde shunt voor de drainage van CSF of een geïmplanteerde CZS-katheter
16. Laboratoriumtestwaarden tijdens screening of tijdens de inloopperiode die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant zijn.

17. Eén van de volgende eerdere of gelijktijdige behandelingen:

    • Verandering van de dosis riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) of edaravon (RADICAVA®) binnen 30 dagen vóór de immunosuppressie (dat wil zeggen, riluzol en/of edaravon zijn toegestaan ​​als de dosis stabiel is).
    • Gelijktijdige geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met rituximab of sirolimus, waaronder sterke inductoren en sterke remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne.
    • Chronisch systemisch corticosteroïdengebruik, gedefinieerd als >10 mg prednison of gelijkwaardige systemische corticosteroïden ingenomen gedurende meer dan 2 opeenvolgende weken binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis immunosuppressie.
    • Behandeling met stamcellen voor elke indicatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis immunosuppressie.
    • Elke eerdere behandeling met SOD-suppressietherapie (virale microRNA of antisense oligonucleotide (ASO) mediatoren).
    • Elke voorafgaande toediening van een AAV-gentherapie.
    • Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 90 dagen voorafgaand aan de ondertekening van de IC.F
    • Geplande behandeling met levende vaccins tijdens de inloopperiode of op enig moment na ontvangst van AMT-162/placebo.
    • Warfarine binnen 30 dagen voorafgaand aan de screeningslaboratoria. Als een proefpersoon overstapt op een ander antistollingsmiddel met als enig doel te voldoen aan de criteria voor deelname aan het onderzoek, moet vóór de overstap een ICF-overeenkomst worden getekend.
18. Aanwezigheid van een andere aandoening of klinisch significante laboratoriumwaarden die, naar de mening van de onderzoeker (door hun aard of omdat ze onvoldoende gecontroleerd worden), de proefpersoon een aanzienlijk hoger risico zouden kunnen opleveren als gevolg van deelname aan het onderzoek of die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen beïnvloeden. studie of het vermogen van de proefpersoon om de studie te voltooien